肠球菌：从共生菌到医院感染重要病原体
肠球菌：从共生菌到医院感染重要病原体
肠球菌是一类重要的条件致病菌，广泛存在于人体肠道中。近年来，随着抗生素的大量使用，肠球菌的耐药性问题日益严重，已成为医院感染的重要病原体之一。本文将为您详细介绍肠球菌的分类、流行病学、致病性和耐药性等方面的知识。
简介
肠球菌属按照传统分类学，被认为是链球菌属中的一个独特分支--D群血清型链球菌，自分子方法引入后，肠球菌单列为一个属，隶属于厚壁菌门，芽孢杆菌纲及乳杆菌目，肠球菌科。
肠球菌属是革兰阳性，触酶阴性球菌，可单个存在，或成对出现，或形成短链，或形成小的不规则簇。在血平板上培养24h后，肠球菌菌落直径一般为1~2mm，但是部分变种可能更小，肠球菌是兼性厌氧菌，不产气，具备同型发酵能力，产生L-（+）-乳酸作为葡萄糖的发酵终产物，被称为典型的乳酸菌。
在临床中，常见的肠球菌属有粪肠球菌、屎肠球菌、鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌、耐久肠球菌及棉子糖肠球菌。大多数肠球菌可以在10~45℃环境中生存，耐6.5%NaCl，在有胆盐的情况下可以水解七叶苷。
流行病学
肠球菌是共生微生物，作为机会致病菌，能够在人体中引起多种感染。许多感染被认为是肠球菌从胃肠道中主要定植位置迁移到其他地方引起的。它们通常感染尿道、血液、心内膜、烧伤和手术伤口、腹部、胆道、导管和其他置入性医疗设备的位置。
在大多数调查研究中，肠球菌是引起自体瓣膜心内膜炎的第三大常见病原体，仅次于金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌。MacCallum和Hastings于1899年首次报道了一种可疑的肠球菌感染，描述了一例心内膜炎，并详细描述了细菌分离情况，他们将其称为产酶微球菌。
自20世纪70年代末以来，肠球菌感染的发病率一直在稳步上升。肠球菌成为医院获得性病原体（HAI）的部分原因是它们对许多抗菌素具有固有耐药性，并且能够获得新的耐药性状。
HAIs中最常见的种类是粪肠球菌，其致病性比屎肠球菌更强，但内源性和获得性药物耐药性水平较低。历史上，在所有肠球菌性HAIs中，约有50.3%分离出粪肠球菌;但屎肠球菌感染呈上升趋势，主要与万古霉素和β-内酰胺耐药屎肠球菌的增加有关。肠球菌成为重要的HAI过程中发生的主要事件的时间线见图1。
图1 肠球菌作为人类病原体的历史相关事件的时间轴(蓝色矩形)、抗生素耐药性的出现(绿色矩形)和抗生素临床首次使用(红色矩形)。时间轴始于1899年，首次正式描述了肠球菌，然后，时间轴跳转到1964年首次描述氯霉素耐药性转移，此时距氯霉素临床应用仅15年。氨基糖苷类和糖肽类药物的情况类似。自20世纪80年代末以来，万古霉素耐药(VR)屎肠球菌的流行率一直在增加，肠球菌HAIs（医院获得性感染）的总体百分比也在增加。对最新引入的抗生素利奈唑胺和达托霉素的耐药性在临床引入后迅速出现，但大多数肠球菌仍然敏感。
致病性
肠球菌并不是高毒力的微生物，粪肠球菌和屎肠球菌在医院环境中成为致病菌主要与它们在高浓度抗生素的恶劣环境中的生存能力有关。也就是说，它们的一些特征与它们的致病潜力和致病能力有关。
这包括逃避免疫系统的能力；附着于宿主细胞、细胞外基质(EM)和惰性材料(如各种医疗设备)的能力;以及形成生物膜的能力，使它们更能抵抗抗生素的杀伤和吞噬攻击。毒力因子在粪肠球菌中更为明显，这可能解释了它在肠球菌感染中仍然起主导作用。
在肠球菌分离物中已鉴定出几种潜在的独立因子，这些因子可能在肠球菌感染的发病中期起作用，包括表面黏附素Esp（肠球菌表面蛋白）和聚集素、分泌毒素如细胞溶素/溶血素、分泌蛋白酶如明胶酶和丝氨酸蛋白酶、细胞外超氧化物。
微生物表面识别黏附基质分子(MSCRAMMs)是帮助肠球菌黏附宿主组织的表面元件，帮助启动感染。其中最典型的MSCRAMMs是Ace（粪肠球菌胶原蛋白的黏附素），能够增强早期心脏瓣膜定植，在早期心内膜炎的感染中起重要作用。
耐药性
粪肠球菌和屎肠球菌的特点是对许多对链球菌和葡萄球菌敏感的药物敏感性降低。主要耐药机制见表1。在β-内酰胺类药物中，它们对几乎所有头孢菌素类(是头孢洛林和头孢比洛尔例外，这两种药物在体外对粪肠球菌有活性)、抗葡萄球菌青霉素类和氨曲南具有固有耐药。
表1
粪肠球菌在体外可能对碳青霉烯类药物敏感，但支持使用这些药物治疗人类感染的临床数据很少。肠球菌对万古霉素大都敏感，但对克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和临床上常规剂量的氨基糖苷类药物耐药。它们对四环素和红霉素敏感，但对这些药物的获得性耐药广泛存在(替加环素除外)。
较新的药物利奈唑胺、特地唑胺、达托霉素、特立万星和奥拉万星对肠球菌有活性，普那霉素联合奎奴普汀-达福普汀仅对屎肠球菌有活性。氟喹诺酮类药物对肠球菌有活性，但环丙沙星的mic处于非尿路感染的临界水平，并且氟喹诺酮类药物耐药在屎肠球菌临床菌株中常见。在临床使用中，氨苄西林仍然是可耐受该药物的患者的敏感菌株的首选治疗。
肠球菌对β-内酰胺类药物的耐药性归因于肠球菌表达低亲和力青霉素结合蛋白(PBP)，粪肠球菌表达PBP4和屎肠球菌表达PBP5。抑制这些pbp基因表达的菌株对敏感β-内酰胺类药物的mic降低，许多肠球菌菌株也对β-内酰胺类抗菌药物的杀菌活性表现出耐受性，最低杀菌浓度大大超过mic。
在敏感β-内酰胺的基础上加用链霉素或庆大霉素可在体外产生杀菌协同作用，临床治愈率超过70%。Moellering和Weinberg在20世纪70年代实验，将这种协同作用归因于在青霉素或万古霉素存在时使链霉素进入细胞内的量的增加，这说明氨基糖苷类药物须在细胞壁活性剂促进进入细胞。
在临床上，对正常治疗剂量的氨基糖苷类药物耐药归于这些药物不易通过肠球菌细胞包膜。穿透性差的原因尚不清楚，但有人猜测，肠球菌的代谢基本上是无氧的，而氨基糖苷类药物跨细胞质膜的转运是一个氧依赖的过程。
粪肠球菌对克林霉素的耐药性是由lsa(A)基因引起，该蛋白家族可使粪肠球菌对来自细胞的林可酰胺类、pleuromutilins和链阳霉素A抗生素产生耐药性。肠球菌对甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的耐药性是一种体内现象。
在体外，野生型肠球菌敏感，但在动物模型中，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑对肠球菌感染无效。这可能是由于肠球菌具有从环境中吸收叶酸的能力，从而绕过了阻断的叶酸合成步骤。关于甲氧苄啶-磺胺甲恶唑治疗人肠球菌感染的有效性，目前尚无令人信服的临床数据。
总结
肠球菌，特别是临床上流行的粪肠球菌和屎肠球菌，仍然是重要的院内病原菌。它们是机会致病菌，能够在重要的生物生态位(如人类胃肠道)和恶劣的环境条件下生存，因而它们容易在医疗机构中传播。它们具有广泛的固有耐药性，再加上它们对现有抗生素具有获得性耐药性的惊人能力，这些都给全球临床医师带来了持续的治疗挑战。它们还表达越来越多的毒力特征，促进定植和感染。此外，它们具有获得耐药性和毒力因子的强大能力，这使它们对我们医疗活动造成重要的影响。我们需要采取综合策略来遏制它们的传播，限制它们的毒性，并将它们从感染部位清除。
本文原文来自163.com