动态共价键材料：从化学特性到生物医学应用
动态共价键材料：从化学特性到生物医学应用
动态共价键材料是一类具有独特化学性质和生物医学应用前景的材料。它们能够根据环境变化做出反应，广泛应用于药物递送、酶调节、分子检测、伤口愈合等多个领域。本文将深入探讨动态共价键材料的化学特性及其在生物医学领域的具体应用。
一、引言
动态共价键（DCBs）自1999年被提出后，在动态组合化学和超分子化学中受到广泛关注。DCBs具有独特的可逆性和刺激响应性，能赋予材料多种优良特性，在生物医学领域有广泛应用前景。
二、动态共价键的化学性质
（一）亚胺键（Imine bond）
亚胺键由醛或酮与伯胺缩合而成。例如在植物代谢中，亚胺键在吡哆醛5’-磷酸（PLP）依赖酶和天然产物生物合成中起重要作用。在生理条件下它可发生多种反应，且在肿瘤微环境或伤口部位的酸性条件（pH≈6）下，亚胺键水解和复分解反应可用于生物医学应用，如许多生物大分子可与醛修饰的聚合物形成亚胺键，构建生物相容性材料。
（二）硼酸酯键（Boronate ester bond）
硼酸酯键由硼酸与顺式-1,2-或1,3-二醇缩合形成。其平衡取决于硼酸的pKa，在不同条件下形成不同结构的硼酸酯。例如苯基硼酸（PBA）衍生物常用，但因其高pKa受限制，通过化学修饰可使其在生理pH下可逆形成或断裂。此外，它对葡萄糖和果糖等糖类有响应，可用于构建多功能材料。
（三）二硫键（Disulfide bond）
二硫键由两个半胱氨酸残基的巯基氧化形成，在蛋白质构象维持中起重要作用。它可通过不同途径发生交换反应，且受氧化还原平衡影响，在细胞内还原剂谷胱甘肽（GSH）存在下可被裂解，在氧化环境下则促进形成。因此，二硫键在动态材料尤其是聚合物药物递送系统中有广泛应用。
（四）含硒DCBs（Selenium-containing DCBs）
如二硒键（Se-Se），键能较低，对温和刺激更敏感。例如在肿瘤微环境中，含二硒键的嵌段共聚物可用于构建可控释放的药物递送系统。含硒化合物还可调节生理环境中的氧化还原平衡，如抗氧化药Ebselen及其衍生物中的Se-N键可与相关酶反应。
三、DCB材料的设计与构建
（一）水凝胶（Hydrogels）
水凝胶是由动态共价键交联的亲水或两亲性聚合物网络，具有自愈合、可注射和响应性等特性，可模拟细胞外基质，为细胞生长提供生理环境，还可用于治疗性生物分子的递送。例如，一些天然产物和化学修饰聚合物可用于构建水凝胶，使其具有不同生物功能，应用于生物医学领域。
（二）聚合物纳米载体（Polymeric nanocarriers）
将动态共价键引入聚合物主链或侧链，可使纳米载体对pH、氧化还原和辐射等刺激产生响应。例如，在癌症治疗中，这些纳米载体可用于药物递送，通过结构变化促进化疗药物释放。还可将治疗分子或荧光分子集成到聚合物侧链，用于诊断、生物成像或分子检测。
（三）无机纳米颗粒（Inorganic nanoparticles）
- 介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）
MSNs具有大比表面积、可调孔径、高稳定性和生物相容性等优点。其表面的硅醇（Si-OH）基团可进行多种修饰，包括修饰动态共价键，用于生物成像、诊断和药物释放。
- 其他无机纳米颗粒
如金纳米颗粒（AuNPs）和碳点（CDs）等，通过特定方法制备后，可进一步修饰动态共价键，使其对氧化还原平衡和酶活性产生响应，用于调节细胞内微环境。还有如Fe₃O₄磁性纳米颗粒和硫化镉（CdS）量子点等也可通过修饰用于药物递送和临床诊断。
（四）前药（Prodrugs）
动态共价键作为前药的响应模块，在特定刺激下可触发体内生物转化或结构重排，释放活性药物。例如，在肿瘤微环境的pH变化和氧化还原环境下，前药可释放活性药物，具有高载药量、长循环时间、更好的靶向性和更少的副作用等优点。
四、DCB材料的生物医学应用
（一）药物递送（Drug delivery）
DCB材料可用于疏水性药物的封装和递送，如阿霉素（DOX）、喜树碱（CPT）和紫杉醇（PTX）等。动态共价键对生理刺激的响应可实现药物的控释。例如，亚胺键和硼酸酯键可响应肿瘤微环境的酸性条件，二硫键和二硒键可响应炎症区域的氧化还原条件。药物可被封装在水凝胶、聚合物组装体或无机纳米颗粒中，实现不同方式的递送和释放。
（二）酶调节（Enzyme regulation）
- 酶的封装和激活
动态共价聚合物可通过调整细胞内酶环境来封装和激活酶。例如，通过构建亚胺基聚合物网络封装碳酸酐酶或脂肪酶，增强其催化活性。
- 酶功能的抑制
DCB材料也可通过与酶的活性位点直接反应来抑制酶的功能。例如，含PBA的嵌段共聚物可抑制丝氨酸蛋白酶和脂肪酶的活性，含硒化合物可通过与硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的活性位点反应，抑制其活性，诱导肿瘤细胞凋亡。
（三）分子识别与检测（Molecular recognition and detection）
- 糖类检测
利用硼酸对二醇分子的响应性，可开发各种DCB材料用于糖类检测。例如，硼酸修饰的纳米颗粒或荧光探针与糖类作用后，荧光强度会发生变化，可用于检测葡萄糖、果糖和半乳糖等。
- 其他生物分子检测
除糖类外，还可检测其他含二醇的生物分子，如ATP和多巴胺等。例如，通过将特定分子与PBA连接，可实现对ATP的检测，或利用PBA修饰的量子点检测多巴胺。同时，PBA基材料还可通过与细胞表面的唾液酸部分相互作用，用于检测细胞。
（四）伤口愈合（Wound healing）
水凝胶因高保水能力、可注射性、组织粘附性和生物相容性等优点成为伤口愈合材料的研究热点。动态共价键的引入使其具有响应性、机械和自愈合特性，可促进伤口愈合。例如，通过亚胺键形成的自愈合水凝胶可用于伤口闭合，一些水凝胶还可负载抗菌和抗氧化药物，在伤口部位响应释放，促进细胞增殖和伤口愈合。
（五）生物传感（Biosensing）
DCB材料的独特响应性和粘弹性使其成为构建生物传感器的理想材料。例如，基于亚胺键的水凝胶可用于葡萄糖生物传感，通过电位和电流信号变化监测葡萄糖浓度。还有基于PBA的水凝胶传感器可用于无线葡萄糖监测，以及PBA修饰的导电聚合物可用于非氧化多巴胺传感。此外，动态共价交联的导电水凝胶和弹性体可作为可穿戴应变传感器，监测人体运动和微变形行为。
（六）细胞培养（Cell culture）
动态共价水凝胶可用于三维细胞培养，模拟细胞外基质的粘弹性特性，研究机械和结构特性对细胞行为的影响。例如，基于硼酸酯键或二硫键的三维细胞培养平台可用于细胞培养和封装，一些剪切变稀和可注射的动态共价水凝胶还可为干细胞提供机械保护，用于干细胞递送或中枢神经系统修复。
五、总结与展望
DCB材料在生物医学领域有广泛应用，但在材料稳定性和动态可逆性的平衡、与生理微环境的相互作用以及开发4D响应材料等方面仍面临挑战。未来需要探索新的DCB生物功能材料，以进一步推动其在疾病诊断、治疗和组织工程中的应用。
六、一起来做做题吧
亚胺键是由什么反应形成的？（）
A. 醛或酮与伯胺的缩合反应
B. 醛与仲胺的缩合反应
C. 酮与叔胺的缩合反应
D. 醛与伯胺的氧化反应硼酸酯键在水溶液中形成的结构是（）
A. 中性三角硼酸酯（sp2杂化）
B. 四面体负电荷硼酸酯（sp杂化）
C. 线性硼酸酯（sp杂化）
D. 平面四边形硼酸酯（sp2杂化）二硫键在细胞内什么条件下会被裂解？（）
A. 在氧化剂存在下
B. 在还原剂谷胱甘肽（GSH）存在下
C. 在酸性条件下
D. 在碱性条件下二硒键（Se-Se）的键能大约是多少？（）
A. 172kJ/mol
B. 200kJ/mol
C. 300kJ/mol
D. 400kJ/mol水凝胶的特点不包括以下哪项？（）
A. 溶解于水
B. 保留大量水分
C. 具有三维结构
D. 可由动态共价键交联聚合物纳米载体引入动态共价键后主要的作用是（）
A. 增加载体的大小
B. 使载体具有颜色
C. 使载体对刺激产生响应
D. 降低载体的成本介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）用于生物医学应用的优势不包括（）
A. 大比表面积
B. 不可修饰
C. 可调孔径
D. 高稳定性和生物相容性前药中动态共价键的作用是（）
A. 增加药物的稳定性
B. 作为荧光标记
C. 在特定刺激下触发药物释放
D. 改变药物的颜色以下哪种动态共价键通常设计为响应肿瘤微环境中的酸性条件？（）
A. 二硫键
B. 二硒键
C. 亚胺键和硼酸酯键
D. 含硒化合物中的Se-N键含PBA的嵌段共聚物对哪种酶有抑制作用？（）
A. 碳酸酐酶
B. 硫氧还蛋白还原酶（TrxR）
C. 丝氨酸蛋白酶和脂肪酶
D. 脂肪酶和碳酸酐酶利用硼酸对二醇分子的响应性，可检测以下哪种物质？（）
A. 所有蛋白质
B. 糖类和部分生物分子
C. 所有核酸
D. 所有脂质水凝胶在伤口愈合应用中的优势不包括（）
A. 高保水能力
B. 不可注射
C. 组织粘附性
D. 生物相容性基于亚胺键的水凝胶可用于检测哪种物质？（）
A. 多巴胺
B. 葡萄糖
C. ATP
D. 所有生物分子动态共价水凝胶用于细胞培养的优势是（）
A. 只能用于二维细胞培养
B. 可模拟细胞外基质的特性
C. 抑制细胞生长
D. 改变细胞的基因组成
参考文献：
Xianyu, et al. Dynamic Covalent Bond-Based Materials: From Construction to Biomedical Applications. Supramolecular Materials (2024): n. pag.