妊娠期高血压疾病与未来心血管结局风险之间的关联
妊娠期高血压疾病与未来心血管结局风险之间的关联
妊娠期高血压疾病（HDP）是常见的妊娠并发症，其与母亲日后心血管疾病风险增加密切相关。本研究通过分析英国大规模住院数据，发现既往有妊娠期高血压（GH）或子痫前期（PE）病史的女性，其心血管疾病风险显著升高，且多次发生HDP的女性风险更大。研究还揭示了HDP与不同类型心血管疾病（如冠心病、心肌病、脑卒中等）之间的关联程度存在差异，特别是PE严重程度与心血管疾病风险呈正相关。这些发现强调了对HDP患者进行早期心血管风险评估和干预的重要性，为临床预防策略的制定提供了重要依据。
背景
妊娠期高血压疾病（HDP）是常见的妊娠并发症，与母亲未来心血管疾病的风险增加密切相关。然而，妊娠期高血压（GH）或子痫前期（PE）与哪些心血管疾病亚型相关及风险程度尚不清楚。该研究旨在利用英国住院数据，评估妊娠期高血压（GH）或子痫前期(PE)病史对女性日后心血管疾病风险的影响并与无相关病史的女性进行对比分析。
方法
该研究为基于全国住院记录的回顾性队列研究。
分析对象
数据来源于从英国国家医疗服务体系（NHS）的住院数据（HES数据库），纳入1997—2015年期间在英格兰地区至少经历过1次单胎活产的女性医疗记录。
排除：多胎妊娠、产前或产后6个月内有心血管疾病或慢性高血压住院记录的女性（避免女性在怀孕前有潜在的、未被发现的心脏疾病，但在怀孕后被诊断出的情况）。
该研究获得NHS保密咨询小组的批准。
所有数据均为去标识化的常规医疗数据，因此不需要知情同意及伦理委员会的批准。
该研究通过第10版国际疾病分类（ICD-10)编码，严格定义妊娠期高血压疾病和心血管结局的标准（附录图1）。
附录图1 ICD-10编码定义的妊娠期高血压疾病和心血管结局标准
协变量
为帮助确定协变量，作者应用有向无环路图（DAG）。DAG：所有边均带箭头的图为有向图，如1个有向图无法从某个顶点出发经过若干条边回到该点，则此图为DAG；采用DAG图识别最小混杂集。
统计分析
- Cox回归:
计算HRs以量化GH与PE对心血管疾病发生风险的关系。
- 模型调整：
初步模型调整变量包括母亲分娩年龄，在此基础上进一步调整社会经济地位（通过Index of Multiple Deprivation评分）、种族和糖尿病（基于住院记录）。
- 验证比例风险假设：
① Grambsch-Therneau检验：主要用于检验模型中自变量之间是否存在共线性；通过检验模型中各自变量的Martingale残差与模型累积风险变量的相关性来判断共线性是否存在；如果检验结果显示存在显著的共线性，就需要采取相应的方法来处理，例如通过变量选择、合并变量或者引入交互项等方式。
② Schoenfield 残差：用于评估Cox比例风险模型是否符合模型的假设；计算方法是对每个自变量进行回归分析，计算自变量时间相关的残差；并通过绘制残差随时间的散点图，判断残差是否与时间无关；如果残差随时间呈现一定的趋势或者模式，表明Cox模型的假设可能不成立，需要进一步检查和修正模型。
- 敏感性分析：
通过将随访时间调整为产后3个月和12个月对初产孕妇群体进行重复分析，以评估结果的稳定性。
结果
最终纳入2359386例女性。研究对象筛选流程图如附录图2所示。
附录图2 研究对象纳入排除流程如图
3.1 妊娠期高血压疾病的发病率
在研究期间，GH的粗发病率总体呈下降趋势，2014年上升至3.7%，PE的粗发病率保持稳定。按分娩年龄划分，42岁产妇GH和PE粗发病率分别为5.3%和4.0%，27至30岁产妇的GH和PE病例绝对数最高（图1）。
图1 初产妇妊娠高血压和先兆子痫随时间（A）和年龄（B）变化的发生率
3.2 心血管疾病的发病率
与首次妊娠时血压正常的妇女相比，按首次妊娠后的时间和年龄划分，患有GH和PE的妇女总心血管疾病的累积发病率更高。在首次妊娠后5年内，各组CVD的绝对风险为：血压正常组每10万人39.2例GH组每10万人54.7例和PE组每10万人62.6例。首次妊娠时血压正常和首次妊娠合并GH的女性最常见：心房颤动和扑动；首次妊娠合并PE女性中最常见：冠心病。详见图2。
图2 初次分娩后按高血压状态划分的全因心血管疾病随时间（A）和年龄（B）变化的累计发生率
3.3 按HDP病史分类的总心血管疾病风险
在年龄调整后的Cox模型中，与血压正常妊娠的女性相比，有GH或PE病史的女性患心血管疾病的风险显著增加。进一步调整社会经济地位、种族和糖尿病等协变量结果无显著改变，GH：HR=1.45（95%CI：1.33,1.59)，PE：HR=1.62（95%CI：1.48,1.78)。2次及以上妊娠均有GH或PE病史的女性患心血管疾病风险更高，GH：HR=1.64（95%CI：1.21,2.22)，PE：HR=2.23（95%CI：1.67,2.98）。详见图3。在18年的随访中，与GH相关的心血管疾病风险基本保持一致；与PE相关的心血管疾病风险则随着时间的推移而增加。
图3 与血压正常的孕妇相比，并发妊娠高血压或先兆子痫的妊娠次数导致全因心血管疾病的风险
3.4 按HDP病史分类的患心血管疾病亚型的风险
3.4.1 GH组：首次妊娠患GH的女性以下CVD亚型的风险显著增加：冠心病、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心力衰竭、扩张型心肌病、缺血性卒中、出血性卒中；其中患扩张型心肌病的风险高出2倍以上（HR=2.85，95%CI：1.67-4.86），见图4。
图4 与血压正常的孕妇相比，妊娠高血压妇女在第1次怀孕时患心血管亚型的风险
3.4.2 风险与GH次数增加的关系：患冠心病和脑卒中的风险随着妊娠合并GH次数的增加而增加；2次妊娠均发生GH的女性患冠心病和脑卒中的风险约为血压正常女性的2倍。
3.4.3 PE组：首次妊娠患PE的女性以下CVD亚型的风险显著增加：冠心病、稳定型心绞痛、急性心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、缺血性卒中、脑出血风险；其中患急性心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚型心肌病的风险高出2倍以上，见图5。
图5 与血压正常的孕妇相比，先兆子痫妇女在第1次怀孕时特定心血管亚型的风险
3.4.4 风险与PE次数增加的关系：患冠心病和脑卒中的风险随着受PE影响的妊娠次数而增加；2次妊娠均发生PE的女性患冠心病和脑卒中的风险约为血压正常女性的2倍多。
3.5 按PE严重程度分类的患心血管疾病亚型风险
PE严重程度与CVD风险呈正相关；患严重PE的女性风险最高；患心血管疾病（尤其是冠心病、心肌病）和所有脑卒中（尤其是缺血性脑卒中和脑出血）的风险随PE的严重程度而增加。
3.6 敏感性分析
当随访开始时间调整为产后3个月或产后12个月时，针对初产孕妇的研究结果与主要研究结果一致。
结论
既往有GH或PE病史的女性更易出现心血管疾病的常见初期表现。在患有GH或PE的患者中发现一系列急性和慢性心血管疾病之间的异质性关联。开展临床风险评估或早期干预，以降低此类患者患各种心血管疾病的风险。
本文原文来自BMC Medicine，2022年发表的研究。