美丽金丝桃成分Hyperibone J：抗抑郁新机制
美丽金丝桃成分Hyperibone J：抗抑郁新机制
抑郁症是最常见的精神障碍之一，主要表现为持续性悲伤、认知障碍和兴趣下降，严重影响患者的生活质量。据世界卫生组织预测，到2030年，抑郁症将成为全球身心缺陷的首要原因。目前常用的抗抑郁药物如氟西汀、度洛西汀等，存在起效慢、副作用多等问题，因此寻找更安全有效的抗抑郁药物迫在眉睫。
天然草药在抗抑郁治疗中具有悠久的历史，其中金丝桃属植物的提取物在欧美国家常用于治疗轻中度抑郁症。美丽金丝桃中的一种成分——Hyperibone J（HJ）——能够抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症反应。近年来的研究表明，神经炎症在抑郁症的发病机制中扮演着重要角色，但HJ具体通过何种机制改善神经炎症并发挥抗抑郁作用仍不清楚。
近日，一篇发表在《Journal of Advanced Research》上的研究论文，题为“Hyperibone J exerts antidepressant effects by targeting ADK to inhibit microglial P2X7R/TLR4-mediated neuroinflammation”，揭示了HJ通过靶向腺苷激酶（ADK）抑制小胶质细胞P2X7R/TLR4介导的神经炎症来治疗抑郁症的具体机制。
图1 论文首页
研究方法
研究者采用小鼠慢性不可预测性温和刺激（CUMS）抑郁症模型和LPS诱导的急性抑郁症模型，以及BV2细胞体外模拟抑郁症神经炎症状态。通过行为学检测（包括矿场实验、糖水偏好实验、悬尾实验和强迫游泳实验）观察HJ的抗抑郁效果，并通过ELISA、免疫组化荧光、转录组测序（RNA-seq）、实时荧光定量PCR等手段阐明其具体作用机制和安全性。
HJ减轻小鼠抑郁样行为
行为学检测结果显示，HJ可减少急、慢性抑郁模型中小鼠蔗糖偏好的降低。在悬尾实验和强迫游泳实验中，HJ减轻了小鼠的不动状态，同时提升了矿场实验中小鼠的探查行为。这些结果证实了HJ缓解快感缺失、绝望状态并改善焦虑的治疗潜力。
HJ改善小鼠神经炎症和神经细胞损伤
海马体是中枢神经系统的重要组成部分，其中齿状回（DG）尤为重要。研究发现，HJ能够显著抑制DG中小胶质细胞的过度激活，并通过尼氏染色证实了HJ能够改善神经细胞的损伤。ELISA检测显示，HJ可降低IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。
图4 HJ对CUMS诱导的海马体齿状回（DG）的神经损伤、小胶质细胞活化和炎症因子上调的改善作用
Tlr4转录下调有助于HJ对抑郁样行为的抑制作用
研究者采用RNA-seq和基因富集分析，发现HJ对CUMS诱导的抑郁症神经炎症的保护作用主要与NF-κB信号通路等相关。进一步的qPCR分析显示，Tlr4作为NF-κB信号通路的关键部分，其表达的升高与抑郁行为具有相关性，而HJ可以逆转CUMS和LPS所导致的脑内Tlr4水平上调。
体外HJ对TLR4及炎症水平的影响
在细胞水平上，研究者发现HJ不仅能降低IL-1β、IL-6、TNF-α和TLR4的表达，还降低了炎症相关指标NO的水平。
HJ抗抑郁的靶点——ADK
通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）技术和数据库分析，研究者发现ADK是HJ的潜在抗抑郁相关蛋白。研究显示，LPS刺激增加了ADK蛋白的表达，而这种变化被HJ所减弱，表明HJ主要调控ADK蛋白的表达而非转录。
HJ如何通过ADK影响神经炎症并实现抗抑郁作用？
研究者发现HJ无法对ADK敲除的细胞造成影响，证明了ADK是HJ抗炎作用的直接靶点。结合既往文献，研究者认为HJ通过下调ADK水平抑制了ATP/P2X7R/Caspase-1和TLR4/NF-κB信号通路，从而发挥其抗抑郁作用。
结论
该研究揭示了HJ通过下调ADK进而抑制ATP/P2X7R/Caspase-1和TLR4/NF-κB信号通路，抑制IL-1β、TNF-α和IL-6的释放，从而发挥其抗抑郁作用。这一发现为未来抗抑郁治疗的传统草药开发提供了理论基础。
参考文献：
Li T, Li Y, Chen J, Nan M, Zhou X, Yang L, Xu W, Zhang C, Kong L. Hyperibone J exerts antidepressant effects by targeting ADK to inhibit microglial P2X7R/TLR4-mediated neuroinflammation. J Adv Res. 2024 Jul 15:S2090-1232(24)00298-4. doi: 10.1016/j.jare.2024.07.015