“合成致死”：深度破局，打开肿瘤靶向治疗新局面

“合成致死”：深度破局，打开肿瘤靶向治疗新局面

2024年开年以来，肿瘤靶向疗法药物消息频频，“合成致死”新靶点研究方兴未艾。在刚落下帷幕的2024年AACR年会上，也呈现“合成致死”靶点持续升温的明显趋势，海思科、亚盛医药、勤浩医药、来凯医药、先声药业、丹擎医药、圣域生物等企业纷纷公布相关研究数据，显示出USP1和Polθ抑制剂在乳腺癌、肺癌等肿瘤模型中表现出良好的治疗效果，WRN抑制剂对MSI-H肿瘤细胞具有特异性抑制作用等。

“合成致死”理论知多少？

“合成致死”（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。肿瘤细胞内存在大量单个基因的突变，利用这一机制在定位肿瘤中已突变的基因A后，对肿瘤细胞内的代偿基因B所在通路进行抑制，进而可特异性杀死具有某些突变（如DNA损伤修复缺陷）的癌细胞。而正常细胞中因为基因A未发生突变，抑制B通路后细胞仍然可以通过A所在通路维持正常生命活动，从而形成了对肿瘤细胞的间接靶向杀伤。

“合成致死”示意图

“合成致死”现象首次发现于100年前的果蝇杂交实验。1946年，科学家在果蝇中再次发现类似现象后，才被正式命名为“协同/合成致死”，此后再次沉寂。直到1997年，斯蒂芬·弗兰德（Stephen Friend）在顶级杂志《科学》上重新提起，并提出“合成致死”理念可用于抗癌药物开发。

从理论到现实需要漫长的实践，直到2014年，全球第一个“合成致死”药物PARP抑制剂奥拉帕尼获批上市。

随着PARP抑制剂在不同癌种的成功拓展，随着生物技术日新月异的突破，从酵母模型到RNAi技术再到CRISPR基因编辑技术的问世，“合成致死”的基因配对迈上新台阶，目前已有多款基于“合成致死”靶点开发的抗肿瘤药物上市，引发了对“合成致死”药物的研发“热潮”。

那些“合成致死搭档”

“合成致死”药物开发正是利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。因此，“合成致死”被认定为是2000-2020年间30项里程碑进展之一，成为肿瘤治疗领域最具潜力的治疗策略之一。

“合成致死”方法可靶向作用于一系列细胞缺陷，包括DNA修复、细胞循环控制及代谢的改变，也可以用于靶向作用肿瘤细胞和其周围正常细胞的相互作用。

基因测序技术的发展，可以更大规模地筛选“合成致死”基因。此后，越来越多的新靶点被发现，并进入临床研究阶段。

表1：部分合成致死基因“搭档”

热门靶点解析

1、PARP抑制剂

PARP抑制剂是第一个在临床上获得成功的“合成致死”药物，全球已有6款PARP抑制剂获批上市，阿斯利康的奥拉帕利是全球首款上市药物，恒瑞医药的氟唑帕利则是首个国产PARP抑制剂。临床研究发现：BRAC突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感，从而证实BRAC和PARP是“合成致死”的一对靶点。

表2：PARP抑制剂全球已上市产品
（来源：医药魔方）

另外，有近40款PARP抑制剂正在开展临床试验，其中1款进入上市申请（英派药业和君实生物合作开发），4款进入III期临床（正大天晴、赛诺菲、阿斯利康、艾伯维）。汇伦生物、迪诺医药、天士力、人福药业、辰欣药业、创诺制药等在研项目也已进入临床阶段。

表3：PARP抑制剂全球临床在研管线
（来源：医药魔方）

当然，作为“合成致死”领域最“卷”靶点，PARP抑制剂全球临床前的研发管线已超过100个，国内企业湃隆生物、勋和医药以及位于张江的海和药物、来凯医药、英矽智能等企业也纷纷布局。

PARP抑制剂的问世，改变了卵巢癌的治疗格局，而适应症也逐步拓展到乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等癌种，制药巨头纷纷押注开始管线布局。

但是，2022年FDA接连撤回部分适应症批准，对“合成致死”赛道的发展蒙上了一丝阴影。与此同时，新靶点被不断发现——ATR、WEE1、PRMT5是继PARP后较为热门的“合成致死”靶点。“合成致死”机制成为肿瘤靶向治疗的深度破局方向，有希望打开肿瘤靶向治疗的新局面。

2、PRMT5抑制剂

PRMT5是一种组蛋白甲基化酶，可催化精氨酸底物的对称二甲基化（SDMA），调节多种细胞过程，例如转录、RNA剪接、翻译和DNA损伤反应等。

在过往的研究中，PRMT5在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤等多种癌症中表现出了过度的表现，并与大多数癌症的进展和预后差有关，表明其在肿瘤形成中起着重要作用。

第一个被报道的PRMT5-MTA复合物的抑制剂是MRTX1719，但是由于它存在毒性大、安全窗口窄等问题，且无法区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞。

2016年，《科学》杂志首次报道了抑制PRMT5在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失肿瘤中的“合成致死”效应。此后，新一代PRMT5抑制剂的开发引起了广泛的关注。

当前，尚未有靶向MTAP缺失的PRMT5抑制剂产品上市，但是国内外企业纷纷布局瞄准，比如葛兰素史克（GSK）、安进、阿斯利康、辉瑞、强生、石药、圣和、先声药业等，目前进展最快的是GSK的II期临床项目——GSK-3326595。

全球约16款PRMT5抑制剂处于临床研究阶段，超过40个项目尚处于临床前研究阶段，比如和誉医药的ABK-PRMT5-1、艾力斯的AST-NS2201、德琪医药的ATG-042、赛岚医药的CTS3157、CTS3497、勤浩医药的GH56，以及湃隆生物的GTA182等。

表4：部分临床阶段的PRMT5抑制剂
（来源：医药魔方）

3、ATR抑制剂

ATR和ATM都是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相关激酶（PIKK）蛋白家族的成员，且都是DNA损伤反应（DDR）的关键激酶之一。

研究表明，ATM和ATR激酶在癌细胞中被激活或上调，同时，ATR是ATM突变的“合成致死”靶点，ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感。

目前，全球尚无ATR抑制剂获批上市，约15款正处于临床研究阶段。阿斯利康的Ceralasertib (AZD6378)进展最快，已进入III期临床。国内企业如英派药业、智康弘义、德琪医药、恒瑞医药、正大天晴等企业紧随其后，在研管线进入I/II期临床阶段；此外，国内药企微芯生物、贝达药业、微境生物、迪诺医药等布局项目尚处于临床前的早期研究阶段。

表5：部分临床阶段的ATR抑制剂
（来源：医药魔方）

4、WEE1抑制剂

Wee1激酶是一种高度保守的细胞周期调节蛋白，在细胞周期调控和DNA损伤修复中发挥重要作用。研究发现，肿瘤细胞p53突变率较高，Wee1激酶与p53存在“合成致死”效应，全球有7款WEE1抑制剂正在开展临床试验，如下表（表6）所示。

约20个临床前研究项目，参与研究的国内企业有迪诺医药、天士力、星亢原生物、达歌生物、微境生物、上海医药等。

表6：部分临床阶段的WEE1抑制剂
（来源：医药魔方）

除了上述热门靶点外，USP1、SMARCA2/4等新的“合成致死”靶点还在被不断发现中。其中，由于SMARCA4在很多缺乏可靶向癌基因的癌症中发生突变，包括10%-20%的非小细胞肺癌、100%的小细胞卵巢癌、28%的皮肤癌、16%的胶质瘤以及14%的结肠癌等，因此靶向SMARCA2诱导肿瘤细胞“合成致死”药物具有巨大的市场潜力。

针对“合成致死”药物，国内药企布局的不少，但是专注于“合成致死”药物的企业并不多，其中英派药业是发展较为迅速的一家，在张江也有研发布点。当前，英派药业在PARP、ATR、WEE1等多个靶点均取得了突破进展，是全球“合成致死”产品覆盖最广的药企之一，2022年完成D1轮融资，在此之前曾获得近9000万美元融资总额。

此外，专注于开发的合成致死药物2.0的优理生物、聚焦“原始创新”靶点的勤浩医药、致力于肿瘤精准靶向治疗2.0的丹擎医药等，都完成了数千万、甚至数亿元的早期融资。

在张江，不少研发企业或机构正在涉足或快速布局“合成致死”领域，例如和誉医药、赛岚医药、微境生物、英矽智能、艾力斯、来凯医药、君实生物、优领医药、上海药物所、迪诺医药、德琪医药、汇伦生物等，未来将实现更多“全球首创”药物研发上市，以满足患者的临床需求。