中国科学家开发新型铁蛋白载体，突破脑胶质瘤siRNA治疗难题
中国科学家开发新型铁蛋白载体，突破脑胶质瘤siRNA治疗难题
siRNA（小干扰RNA）能够抑制特定致癌基因的表达，在肿瘤治疗中展现出巨大潜力。然而，其临床应用面临多重障碍，包括细胞摄取困难、溶酶体逃逸能力不足、肿瘤靶向性差以及易被肾脏快速清除等问题。特别是在治疗脑胶质瘤时，传统药物递送系统还面临血脑屏障的巨大挑战。
2025年2月19日，中国科学院生物物理研究所范克龙和阎锡蕴团队在《Science Advances》期刊上发表重要研究成果，题为“Bioengineered protein nanocarrier facilitating siRNA escape from lysosomes for targeted RNAi therapy in glioblastoma”。研究团队基于十余年的系统性研究，成功开发了一种新型铁蛋白载体，用于靶向递送siRNA治疗脑胶质瘤。
研究团队发现，人源重链铁蛋白（HFn）具有特异性识别肿瘤和跨越血脑屏障的特性。为了突破溶酶体逃逸的关键瓶颈，研究人员设计了一系列内表面带正电且C端截短的铁蛋白突变体。通过系统性评价，他们优选得到新型递送载体——tHFn(+)。该纳米载体可以在内体的弱酸环境中解聚以释放siRNA，同时暴露出内部正电荷，从而介导溶酶体逃逸。
冷冻电镜结构解析证实了该蛋白具有弱酸响应性的机制：C端截短后，界面间的相互作用减弱，使其能在内体的酸性环境中解聚。体外实验表明，该载体可以实现siRNA的胞质递送，高效敲低目的基因表达。体内外研究均证实，tHFn(+)能穿越血脑屏障，特异性靶向脑胶质瘤。在小鼠模型中，tHFn(+)载体递送的siTERT和siEGFR表现出卓越的治疗效果。
这项研究设计的铁蛋白载体在递送针对不同靶点的siRNA分子时展现了高效性和普适性，为肿瘤、遗传病等相关疾病的RNAi治疗提供了新策略和新平台，具有广阔的临床应用前景。
图：siRNA铁蛋白载体的设计、筛选及其在脑胶质瘤靶向治疗中应用的示意图
本文原文来自中国科学院生物物理研究所