糖皮质激素常用，这 6 种不良反应的处理要知道

糖皮质激素常用，这 6 种不良反应的处理要知道

糖皮质激素（GC）作为临床常用的非感染性抗炎药物，具有显著的抗炎作用，能够迅速改善或掩盖临床症状，从而取得良好的治疗效果。然而，长期不规范或过度依赖使用激素，其不良反应也可能逐渐凸显，甚至有人认为应将激素的不良反应视为独立症状进行治疗。这种观点可能导致忽视患者的整体状况，应予以审慎对待。

1. 消化道出血

无论是长期使用，还是短期大量冲击治疗等，消化道出血都是使用 GC 常见的不良反应。

糖皮质激素与上消化道出血有关，可能是因为组织愈合受损、胃酸分泌增加和胃粘液分泌减少。然而当 GC 与非甾体类抗炎药（NSAIDs）联合使用时，这种消化道出血风险会增加至 12.8%（单用 GC 出血风险可能风险为 4.1%）[1]。

GC 引起的消化道出血包括：胃肠道溃疡、胃穿孔及出血。糖皮质激素引起的典型溃疡通常无明显症状，且进展迅速，故多在发生了严重合并症（出血、穿孔）后才被发现，最常见的就诊原因是便血。

使用 GC 患者，增加消化道出血风险的危险因素包括：

• 联合 NSAIDs 类药物；
• 大剂量与长疗程；
• 给药途径（口服制剂风险高于静脉及肌肉注射，尽管如此，其他的方式同会增加出血风险）；
• 既往有消化道出血/溃疡病史；
• 其他危险因素，包括：联合抗凝药物、长期酗酒、吸烟、酒精性疾病（如酒精性肝硬化、酒精性脑病等）[2]。

但应该注意的是：GC 减少胃肠道保护的机制类似 NSAIDs 类药物 [2]。而 NSAIDs 可以增加下消化道出血发病风险，临床中使用 GC 不仅只关注上消化道，下消化道出血也同需受到关注 [3]。

2. 股骨头坏死

股骨头坏死（ONFH）是常见的难治性致残性疾病。当前发病机制仍不详，目前与长期使用类固醇药物、成骨障碍、血管化修复不良等均有一定的联系 [4]。

激素性股骨头坏死（SANFH）最早是由 Pietrogramde 和 Mastomarine 提出。随着对 SANFH 研究深入，提出了血管内凝血、骨质疏松脂肪代谢紊乱的假说 [5]。

早期 ONFH 可表现为：腹股沟区、臀部及大腿部位疼痛，偶可伴随有膝关节疼痛。疼痛间断发作逐渐加重。如果是双侧病变可呈现交替性疼痛 [6]。

对于使用 GC 群体，建议：无论是否有症状或体征，使用大剂量 GC 的患者，从用药的那刻开始，3 ~ 12 个月内至少检查 1 次髋部核磁共振（MRI）****。必要时每半年复查一次 MRI[7]。

3. 骨质疏松

骨质疏松既往被看成是老年性和绝经期疾病。然而随着激素的临床广泛运用，其所导致的糖皮质激素诱导骨质疏松（GIOP）风险也逐渐在临床中表现出来。GIOP发病机制可能有如下几点：

• 通过对信号通路调控蛋白产生影响，抑制或促进其合成及释放；
• 促进破骨细胞 (OC) 生成抑制骨保护蛋白（OPG）产生，并刺激成骨细胞谱系产生 OPG 受体，促进骨吸收等 [5]；
• 还作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，导致持续性骨形成减少伴早期一过性骨吸收增加，骨结构受损，另外亦可通过降低性激素水平、升高甲状旁腺激素水平、减少肠道和肾脏对钙的吸收和重吸收、影响肌量和力学敏感性等途径间接对骨骼系统产生影响 [8]。

GIOP 与一般原发性骨质疏松（OP）相比，具有以下特点：

• 与使用 GC 的时间有关，骨量丢失在第一年使用内最明显；
• 剂量越大，骨含量丢失越严重。激素按使用剂量分为（以泼尼松为例）：≤ 2.5 mg/d 为小剂量，2.5 ~ 7.5 mg/d 为中等剂量，≥ 7.5 mg/d 为大剂量，初始 ≥ 30 mg/d 或 1 年内累积 > 5 g 为超大剂量，其他激素剂量与泼尼松剂量间需进行等效剂量换算；
• 骨折风险与骨密度无线性关系，即使双能 X 线骨密度仪未提示骨质疏松，也可能会发生脆性骨折，骨折部位以锥体多见；
• 停用激素后部分骨密度可恢复。但骨丢失量（10% 以上）则无法恢复，骨折和腰痛可长期存在 [8]。

长期使用 GC 的患者，除了积极补充骨质基础营养外（维生素 D 及钙剂），还需定期在内分泌科接受规范的骨质疏松治疗及随访。

4. 感染风险

如上述所言，GC 大多是临床中常用抗非感染性炎症。但当长期使用，其会增加机会性感染的风险。GC 会导致中性粒细胞在血管内的活性下降，会降低中性粒细胞对抗外界机会性感染的能力。

尽管只是减少少许单核和巨噬细胞的数量，但会大大的抑制巨噬细胞的吞噬能力 [1]。

适量和规律的 GC 对机体固有免疫具有调节作用。但慢性应激反应或长期临床使用 GC 可能对机体是一种促炎反应 [9]。降低免疫应答反应的同时，增加机会性感染风险。

长期使用 GC 可以增加严重细菌感染、真菌感染，甚至结核感染等风险，短期大量使用可能会增加卡氏肺囊虫感染，尽管发病率低 [1]。

5. 医源性库欣

医源性库欣（又称外源性库欣或药源性库欣）在临床中表现为一种继发性库欣综合征。不仅囊括了上述的并发症，而且还有其他风险。是一种极为凶险的药物不良反应综合征。

本质在于长时间使用 GC，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）遭到长时间的抑制，将会导致双侧肾上腺不同程度的萎缩，出现严重的皮质醇及肾上腺素缺乏。

临床中表现的症状或体征概率出现如下（表 1），部分表现可见（图 1）:

表 1 库欣综合症表现及体征临床出现概率 [10]

图 1 皮肤淤斑（作者提供，患者已授权，该患者系药源性库欣）

通过上述表格，可以看到长期使用 GC 的药物不良反应，累及的系统或部位包括：明显的腹型或向心性肥胖、代谢副作用、糖尿病、神经精神病（如抑郁症）、肌肉骨骼、胃肠道、心血管、皮肤或免疫系统等 [11]。

若患者未在专科医师的指导下综合治疗，逐渐停用激素。预后极差，不少代谢性疾病也会出现相应的并发症，如糖尿病所导致的心脏、肾脏疾病等。也因此大部分库欣的患者最终都死于严重感染、心血管及脑血管意外事件 [10]。

在临床工作中，无论 GC 使用的持续时间如何，一旦患者出现恶心、呕吐、腹部绞痛、腹泻、疲劳、虚弱、头晕、体重减轻和抑郁等症状，均应对 HPA 轴进行全面评估。这包括：（8-16-24 点）血皮质醇（血 F）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及尿皮质醇（尿 F）等检查。

6. 低钾血症

当前，使用激素后所引发的严重低钾血症，进而导致心肌麻痹和心脏骤停的风险已屡见不鲜，临床中使用激素时，应警惕低钾血症这根弦。

目前认为 GC 通过抑制蛋白质、脂肪的合成代谢作用进而影响周围组织对葡萄糖的摄取，引起全身性的高胰岛素血症，诱导胰岛素抵抗，增加整体的 β 细胞的活性及增强骨骼肌细胞膜对胰岛素的敏感性，胰岛素不仅激活 Na/K-ATP酶，也刺激 Na/K-ATP 酶分子转运到骨骼肌细胞膜。通过以上的各种协同作用导致血清钾的降低 [12]。

尽管指南或共识均未提出预防性补钾。但随着近年来因使用激素低钾意外的例子不在少数，联合利尿药的低钾风险大大增加，建议临床对初始血钾值低于 4.11 mmol/L 时可考虑补钾 [13]。

同时使用大剂量激素或长期使用激素的患者，应定期进行血钾的检查。

参考文献（上下滑动查看）

1.Noetzlin S, Breville G, Seebach JD, Gastaldi G. Short-term glucocorticoid-related side effects and adverse reactions: a narrative review and practical approach. Swiss Med Wkly. 2022 Jan 7;152:w30088.

2.蒙龙, 陈永飞, 张晋萍, 等. 糖皮质激素引起的严重消化道并发症及其预防 [J]. 中国临床药理学与治疗学,2013,18(05):596-600.

3.中华医学会内镜学分会, 下消化道出血诊治指南 (2020)[J], 中国医刊,2020,55(10):1068-1076

4.中国微循环学会, 股骨头坏死临床诊疗技术专家共识 (2022 年)[J], 中国修复重建外科杂志,2022,36(11):1319-1326

5.斌祥, 屈红, 林德民. 糖皮质激素治疗引起股骨头病变相关机制研究进展 [J]. 甘肃科技,2021,37(20):167-170.

6.中国微循环学会, 股骨头坏死临床药物防治指南 (2022 年)[J], 中国骨伤,2023,36(8):11-17

7.中华医学会骨科学会, 股骨头坏死临床诊疗规范 [J], 中华骨与关节外科杂志,2015,8(1):1-6

8.中华医学会风湿病学分会, 糖皮质激素骨质疏松症诊疗规范 [J], 中华内科杂志,2023,62(6):631-638

9.李佳荣, 张纪岩. 糖皮质激素对免疫细胞调控的研究进展 [J]. 中国免疫学杂志,2024,40(01):31-36.

10.中华医学会内分泌学分会, 库欣综合征专家共识 (2011 年)[J], 中华内分泌代谢杂志,2012,28(2):96-102

11.Lengton R, Iyer AM, van der Valk ES, Hoogeveen EK, Meijer OC, van der Voorn B, van Rossum EFC. Variation in glucocorticoid sensitivity and the relation with obesity. Obes Rev. 2022 Mar;23(3):e13401.

12.王兆平, 高峰, 刘洁一, 等. 糖皮质激素低钾性麻痹与原发性低钾性麻痹比较研究 [J]. 河北医药,2015(6):877-879.

13.王焕. 大剂量使用糖皮质激素时预防补钾现状及建议 [J]. 药品评价,2023,20(01):55-57.