中药康复新来源的天然多肽通过激活胃干细胞治疗慢性萎缩性胃炎

中药康复新来源的天然多肽通过激活胃干细胞治疗慢性萎缩性胃炎

中药康复新是美洲大蠊的醇提物，在我国用于修复胃溃疡和皮肤伤口。2024年3月，成都中医药大学与上海交通大学研究团队合作在《先进科学》（影响因子：15）发表了题为“A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells”的文章。他们的研究表明，中药康复新中浓缩的肽混合物（PEEPA）中含有一种生物活性肽，通过稳定EGF-EGFR复合物，并特异性激活下游ERK和STAT1信号传导通路，从而能够激活胃干细胞（GSC），促进胃上皮再生，使萎缩的胃类器官恢复活力。

PEEPA具有治疗AG作用

首先使用AG模型小鼠检测PEEPA的治疗作用（图1A），PEEPA可降低胃炎组织学指数和泌酸萎缩评分。同时PEEPA能恢复胃腺的数量和完整性以及增殖细胞的数量，并抑制免疫细胞浸润（图1B-D）。接着使用广泛用于评估GSC活性的胃类器官作为模型。相比于对照组，PEEPA能增加类器官的大小（图1E）。qPCR结果显示谱系特异性标记基因，包括SST(编码生长抑素)、胃泌素、TTF2和Muc5ac的表达显著增加(图1F) 。

图1 PEEPA具有治疗AG作用

RNA-Seq分析揭示PEEPA激活有丝分裂信号

作者使用RNA-Seq分析PEEPA治疗三天的AG模型小鼠的胃样本，KEGG和GO分析表明，细胞增殖、受体酪氨酸激酶特别是EGFR、Jak-Stat通路、Nod样通路、抗原递呈和ERK通路被激活，Ca2+和PKG通路、氨基酸代谢、免疫反应和肌肉收缩相关基因受到抑制（图2A-B）。GSEA分析证实了PEEPA治疗组细胞分裂和DNA修复相关基因的富集（图2C）。接着作者测试PEEPA是否可以在胃类器官培养中取代EGF、WNT3a、FGF10或noggin的作用。这表明PEEPA含有和EGF活性的相似的生物活性成分，因为EGF定位于胃干细胞niche, 说明PEEPA的活性成分可能作用于胃干细胞。WB实验表明，不同批次的PEEPA可激活EGFR、ERKs和STAT1，但不能激活Akt1或STAT3（图2E）。

图2 RNA-Seq分析揭示PEEPA激活有丝分裂信号

鉴定PEEPA中的EGFR结合肽

为了鉴定PEEPA的生物活性成分，作者使用了以EGFR的胞外结构域为诱饵的**亲和捕获-质谱法(图3A)。从PEEPA中鉴定了7个多肽，发现其中PEEPA-P1和PEEPA-P5可以激活JAK-STAT1信号，其中PEEPA-P5的作用最大（图3B-C）。质谱分析在PEEPA(两个批次)中都检测到了PEEPA-P5(图3D)，体外EGF-EGFR相互作用分析表明，PEEPA-P5使EGF-EGFR相互作用增加了10.6倍（图3E）。SPR实验也验证了PEEPA-P5和EGFR的结合**（图3F）。

图3 鉴定PEEPA中的EGFR结合肽

PEEPA-P5的功能验证

与PEEPA相似，PEEPA-P5也促进了有机体的生长和促进了有机体中各种细胞类型的分化(图4A，B) 。同时，PEEPA-P5能显著增加AG患者来源的类器官的存活率和生长，尽管它轻微抑制了NAG（非萎缩性胃炎）患者来源的类器官的生长（图4C-E）。

图4 PEEPA-P5的功能验证

总结与讨论

本文通过亲和捕获-质谱法发现，中药康复新的浓缩肽混合物（PEEPA）含有一种生物活性肽（PEEPA-P5），可通过激活GSC和抑制炎症来治疗AG。这种肽通过稳定EGF-EGFR复合物，激活EGFR下游ERK和Stat1通路，促进胃干细胞激活，进而促进胃上皮再生，从而促进胃类器官生长和粘膜恢复。这项研究深化了对AG发病机制的理解，确定了一种具有治疗AG潜力的天然肽。

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相关文献

Li K, Ma X, Li Z, Liu Y, Shen G, Luo Z, Wang D, Xia L, Wang Z, Tian M, Liu H, Geng F, Li B. A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells. Adv Sci (Weinh). 2024:e2304326.