新型抗生素，治疗多重耐药菌的曙光
新型抗生素，治疗多重耐药菌的曙光
耐药菌感染已构成全球健康的重大威胁，抗菌药物耐药性是公共卫生领域面临的严峻挑战。2024年世界卫生组织（WHO）发布的细菌优先病原体清单（BPPL）将15种抗菌药物耐药病原体家族列为关键、高和中等优先级，关键优先级包括对最后治疗手段抗菌药物耐药的革兰阴性菌（如鲍曼不动杆菌、肠杆菌目病原体）及对利福平耐药的结核分枝杆菌。这些病原体不仅对抗感染治疗的最后防线药物产生耐药，还具备转移耐药基因的能力，由其引发的感染和疾病往往更为严重。新型抗生素为应对日益严峻的抗菌药物耐药性问题提供了更多的治疗选择。
新型抗生素简介
当前市场上或即将推出的新型抗生素涵盖了对抗耐药菌的多种选择：针对耐药革兰阳性菌，有来法莫林、康替唑胺、头孢比罗及氟喹诺酮类（奈诺沙星、西他沙星）；而耐药革兰阴性菌则有新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/韦博巴坦等）、四环素类（依拉环素、奥马环素）以及铁载体头孢菌素头孢地尔。
来法莫林
来法莫林（Lefamulin）于2019年8月19日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，是首个用于人类静脉注射（IV）和口服的创新截短侧耳素类抗菌药物，它通过与细菌核糖体的肽基转移酶中心（PTC）结合，有效抑制细菌生长，主要应用于社区获得性细菌性肺炎（CABP）的治疗。该药物对大环内酯类耐药微生物及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有显著效果，并有望在未来被批准用于治疗儿童支原体感染。
康替唑胺
康替唑胺是一种新一代噁唑烷酮类抗菌药物，其药代动力学参数与利奈唑胺相比，峰浓度略高而谷浓度更低，因此对骨髓抑制的影响更小。康替唑胺在体内分布广泛，消除速度更快，药物蓄积风险降低。研究[1]显示，康替唑胺对MRSA和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的抗菌活性均优于利奈唑胺。康替唑胺和利奈唑胺的PK/PD参数均为AUC/MIC，临床疗效与药物的体内暴露量相关性最高；康替唑胺在800mg q12h方案下，即使在MIC=4时，预计仍可保持90%以上的达标率。在一项中国多中心的III期临床试验[2]中，康替唑胺与利奈唑胺在治疗复杂性皮肤和软组织感染方面的有效性和安全性无显著差异。
头孢比罗
头孢比罗是第五代原研头孢菌素，于2013年在欧洲获准上市。作为一种胃肠外吡咯烷酮-3-亚基-甲硫基头孢菌素，头孢比罗对金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌等革兰阳性菌（G+菌）及肠杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌（G-菌）具有超广谱抗菌活性。研究[3]表明，头孢比罗在治疗复杂性金黄色葡萄球菌菌血症方面的疗效不劣于达托霉素。
奈诺沙星
奈诺沙星是新一代无氟喹诺酮类药物，具有广谱抗菌活性，并特别加强了抗G+球菌活性，对耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和MRSA具有强大的抗菌活性，同时保持了对抗G-及非典型病原体的活性。奈诺沙星不易产生菌株耐药性，降低了毒性，特别是减少了中枢神经系统毒性和QT间期延长。在中国，奈诺沙星作为1.1类新药于2019年列入国家医保目录，并在2021年将静脉制剂纳入国家谈判药品目录。研究[4]显示，奈诺沙星对葡萄球菌属活性更强，且保留对肺炎链球菌的抗菌活性，对环丙沙星敏感的肺炎克雷伯菌有一定的抗菌活性，对铜绿假单胞菌具有一定的抗菌活性，对支原体的抗菌活性强。
美罗培南/韦博巴坦
美罗培南/韦博巴坦是一种新型碳青霉烯类与β-内酰胺酶抑制剂的合剂。韦博巴坦体外对产KPC的碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）有抗菌作用，而美罗培南则有效治疗革兰阴性杆菌。多中心、回顾性队列研究[5]表明，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南/韦博巴坦在治疗CRE感染方面的临床成功率相似。
依拉环素
依拉环素是全合成的四环素类衍生物，属于氟环素类抗菌药物。通过对核心D环的独特修饰，依拉环素具有更强的抗菌活性，并改善了药物的渗透性、组织分布和代谢稳定性。依拉环素是WHO今年更新的医学上重要的抗微生物药物清单中氟环素类的唯一药物[6]。真实世界研究[7]表明，依拉环素在治疗由碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）等导致的多种感染中，临床症状改善率高达95.5%。
依拉环素在肺部和血浆中的浓度远高于替加环素，且其药动学/药效学参数（fAUC/MIC）是替加环素的2至4倍[8-11]。国内外众多指南和共识推荐依拉环素用于危重或耐药菌（CRO）感染的治疗。
需要注意的是，在重度肝功能损伤患者中，依拉环素的暴露量约为健康志愿者的2倍，因此需调整剂量[12]。而终末期肾病受试者相较健康受试者使用依拉环素Cmax平均增加8.8% (90%CI：-19.4～45.2), AUC下降4.0% (90%CI：-14.0～12.3)，因此在肾损伤患者中则无需调整剂量[13]。
头孢地尔
头孢地尔（cefiderocol）是全球第一个利用细菌自身的铁吸收系统进入细菌细胞的铁载体头孢菌素，其方式类似于“特洛伊木马”。其针对广谱需氧革兰阴性病原体具有广泛的体外抗菌活性。头孢地尔由头孢菌素部分和儿茶酚型铁载体组成，与细胞外铁螯合，形成头孢地尔-铁复合物。随后，通过多孔蛋白载体以被动扩散方式通过外细胞膜，同时借助活性铁转运体主动运输进入病原体，头孢地尔被运输到细菌质周空间后与铁分离，并结合青霉素结合蛋白（PBP），抑制肽聚糖合成从而导致细菌死亡。总体可能使其增强对孔蛋白通道丢失、外排泵过表达和碳青霉烯酶失活的保护作用。
此外，2023年美国感染病学会（IDSA）指导推荐的适应证包括：
1.头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦、头孢地尔是CRE引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染（cUTI）首选；
2.其他感染（非尿路感染）的治疗：
(1) 如果碳青霉烯酶未检测到或呈阴性，头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦是CRE 引起的非尿路感染的首选。
(2) 头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦是产KPC分离株的首选。头孢地尔是一种替代选择。
(3) 头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南、头孢地尔单药治疗是新德里金属β-内酰胺酶（NDMs）和其他产金属β-内酰胺酶分离株的首选。
小结
新型抗生素小结见下表。
细菌耐药是全球面临的问题，形势日益严峻。治疗耐药革兰阳性菌可考虑来法莫林、头孢比罗、康替唑胺、奈诺沙星；治疗耐药革兰阴性菌可考虑美罗培南/韦博巴坦、依拉环素和头孢地尔。
参考文献
[1]. Clin Ther. 2019;41(6):1164-1174.
[2]. 张婴元，黄海辉等.口服康替唑胺与利奈唑胺对照治疗复杂性皮肤及软组织感染的多中心随机双盲Ⅲ期临床试验.中华医学会第一次全国细菌真菌感染学术会议。2021,04
[3]. N Engl J Med. 2023 Oct 12;389(15):1390-1401
[4]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2021 Nov;40(11):2271-2283
[5]. Meropenem-Vaborbactam versus Ceftazidime-Avibactam for Treatment of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Apr 21;64(5):e02313-19.
[6]. WHO publishes the WHO Medically Important Antimicrobials List for Human Medicine [Accessed Aug 28, 2024].
[7]. A retrospective, multicentre evaluation of eravacycline utilisation in community and academic hospitals. J Glob Antimicrob Resist. 2022 Jun;29:430-433.
[8]. Gotfried MH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9) e01135-17;
[9]. Connors KP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2113-8;
[10]. Tigecycline US.2018;
[11]. Zhao C, et al. BMC Infect Dis. 2019 Jun 10;19(1):508.
[12]. 注射用盐酸依拉环素说明书
[13]. Pharmacokinetics (PK) of Eravacycline in Subjects with Renal or Hepatic Impairment Compared with Healthy Subjects Poster 1829.