90+ 岁高龄基础病患者感染新冠用药难？看专家如何选择抗病毒方案
90+ 岁高龄基础病患者感染新冠用药难？看专家如何选择抗病毒方案
近期，新冠病毒感染再次出现流行趋势，北京、江苏等多地的卫健委或疾控中心报告新冠病毒阳性率明显上升。3 月 11 日中国疾控中心发布的新型冠状病毒感染疫情的相关数据显示：流感样病例新冠病毒阳性率从 3.3%（1 月 29 日至 2 月 4 日）上升至 14.3%（2 月 26 日至 3 月 3 日）。报送的 6,653 例本土病例基因重组序列分析均为奥密克戎变异株，主要流行株为 JN.1 系列变异株。
自常态化疫情防控以来，新冠病毒已经引发了数轮感染潮。在临床上，高危人群感染新冠病毒后易发展为重症/危重症病例，预后不佳，这类人群主要包括老年人及合并慢性基础疾病的人群。此外，对于围手术期的患者，新冠感染也会明显提高患者术后肺部并发症发生风险和死亡率。因此，对于合并高危因素的新冠感染患者，《新冠病毒感染诊疗方案（试行第十版）》明确提出应早期积极使用抗病毒药物。多项研究证实，早期抗病毒治疗能全面改善新冠感染患者预后。然而，在临床治疗中，抗病毒药物的使用仍面临着诸多问题。
例如，一位 94 岁高龄的新冠感染患者，同时合并高血压、心律失常等基础疾病。如何选择安全有效的抗病毒治疗方案？首都医科大学附属复兴医院感染性疾病科主任杨建坤教授为我们带来以下病例，让我们一起来看。
杨建坤 教授
首都医科大学附属复兴医院，感染性疾病科主任，主任医师，医院伦理委员会及药事委员会委员
•专业方向：对脓毒症休克，重症肺炎，脓毒症心肌病，免疫功能低下合并感染，新冠感染，生殖系统感染等有较多研究 ；
• 学术任职：北京围手术期医学研究会感染分会副主任委员，中国人体健康科技促进会免疫缺陷监测与转化专业委员会常委委员，京津冀中西医结合学会第二届感染委员会常务委员，北京医学会急诊抗感染分会委员，北京医学会灾害医学与心肺复苏分会委员，首都医科大学传染病学系系务委员，北京围手术期呼吸危重症专委会委员等。
• 发表学术论文近 30 篇，主持多项北京市科协、西城区科委等科研项目。多次在全国及北京市学术年会做专题报告、病例交流等。
病例：94 岁高龄感染新冠 + 多种基础疾病
病史
男性患者，94 岁，主因「咳嗽、咳痰伴间断发热 7 天」于 2024 年 2 月 22 日入院。
现病史
患者 7 日前受凉后出现咳嗽，咳少量白痰，不易咳出，伴发热，体温最高 38.0 ℃。自服酚麻美敏、头孢类及止咳药物治疗（具体不详），体温降至正常，咳嗽、咳痰症状无明显好转。1 日前再次发热，体温最高 39 ℃，伴肌肉酸痛、恶心、乏力。就诊于发热门诊，胸部 CT 提示双肺多段炎性渗出，新冠抗原检测阳性。为进一步治疗收住院，自发病以来，神志清，精神差，食欲食量差，大小便正常。
既往史
高血压病史 2 年，血压最高 160/90 mmHg，长期口服硝苯地平控释片30 mg 1 次/日，血压控制可。
个人史
长期大量吸烟史：吸烟 70 余年，每日 20 余支。
入院查体
T 39 ℃；P 110 次/分；R 20 次/分；BP 137/77 mmHg；神志清楚，精神差，桶状胸，双肺呼吸音粗，可闻及散在干湿性啰音，心率 126 次/分，第一心音强弱不等，律绝对不齐，各瓣膜未闻及杂音。
辅助检查
➢ 全血细胞分析: 白细胞计数 15.86 × 109 /L，中性粒细胞百分比 82.1%，单核细胞计数 1.12 × 109 /L，C-反应蛋白 53.84 mg/L ↑。
➢ 呼吸道 8 种病原体核酸[咽拭子]：新冠病毒 RNA：阳性，余均阴性。
➢ 胸部 CT：右肺上叶、左肺舌段、双肺下叶沿支气管分布小斑片影，考虑炎性改变。
➢ 心电图：心房纤颤。
图 1 胸部 CT 示双肺多段炎症
入院诊断
1、肺部感染
2、新型冠状病毒感染
3、高血压病 2 级
4、心律失常-心房纤颤
治疗及转归
给予患者来瑞特韦 0.4 g 随餐服用，头孢唑肟钠联合左氧氟沙星抗感染；布地奈德联合左沙丁胺醇雾化，甲泼尼龙 40 mg/d 静滴抗炎，依诺肝素钠 4,000 IU q12 皮下注射抗凝，硝苯地平控释片 30 mg qd 口服降压，比索洛尔 5 mg qd 口服控制心室率。
入院第三天体温正常，双肺仍可闻及少许干湿啰音，较入院时明显减少，心律齐。入院后第七天咳嗽咳痰症状基本消失，查体双下肺少许湿啰音，心率 58 次/分，律齐。住院 8 天后患者出院。
出院后 5 天复查胸部 CT 明显好转。
出院后 10 天复查新冠抗原：阴性。
出院后 12 天复诊无明显呼吸道症状，查体桶状胸，双肺未闻及干湿性啰音，心律齐。
诊疗思考
对于这种重型/危重型高危人群，选择诊疗方案时，作为临床医生需要注意哪些要点？
早期进行抗病毒治疗：该病例患者为 90 岁高龄，伴有高血压等基础疾病。在 COVID-19 感染的高风险人群中，老年人/合并慢性基础疾病的患者很常见，因该群体免疫力低下、且基础疾病带来的相关器官功能下降，导致在感染后容易进展为重症/危重症。因此，对于此类人群，需在感染早期选用安全有效的药物积极抗病毒治疗。
需要尽量避免药物相互作用（DDI）：本例患者长期使用的硝苯地平和布地奈德都与利托那韦存在 DDI 风险，联合使用利托那韦时需密切监测不良反应。以硝苯地平为例，硝苯地平制剂药代动力学/药效学（PK/PD）模型的基础实验证实：利托那韦可使硝苯地平最高浓度（Cmax）增加 17.92～48.85 倍，收缩压下降超过 40 mmHg，即硝苯地平和利托那韦联用可能导致严重的低血压，故说明书明确提出联合使用两种药物时建议密切监测疗效和不良反应。此外，还有一些药物甚至禁止与利托那韦联用，包括常用的抗心律失常药胺碘酮、抗真菌药伏立康唑等。因此，在选择抗新冠病毒药物治疗时，需关注多药联用带来的 DDI 风险。
基于以上两点目标，最终选择来瑞特韦进行抗病毒治疗，为什么呢？
（1）来瑞特韦结构优化，减少利托那韦相关的 DDI 风险。3CL 蛋白酶是新冠病毒自身编码中剪切和加工 RNA 的主要蛋白酶，其失活可有效抑制病毒的复制，且同时有高度保守不易突变的特点，已成为主流的抗新冠病毒药物作用靶点。然而，临床上常用的 3CL 蛋白酶抑制剂半衰期短，药物浓度低，需联用利托那韦以达到治疗目的，而利托那韦和很多常见药物联用存在 DDI 风险，比如该病例中使用的降压药物硝苯地平、临床上常用的 β 受体阻滞剂等。而来瑞特韦在奈玛特韦结构上进行了优化，从而将药物解离速度延缓了大约 12 倍，这使得来瑞特韦不需要联合利托那韦即可单药使用。
图 2 来瑞特韦结构优化图
（2）单药抗病毒有效性良好
I 期、II 期临床研究数据显示，来瑞特韦每日三次单药给药 400 mg 安全耐受，半衰期近 10 小时。来瑞特韦单药组和联合利托那韦组受试者病毒核酸转阴时间较安慰剂组分别缩短 4.2 天、4.6 天；给药后 72 h 后，相对安慰剂组，单药组和联合组均能显著降低病毒载量（单药组：1.09 log10 copies/mL ，联合组：1.14 log10 copies/mL），提示来瑞特韦不必联合利托那韦单药即可有效抗病毒；
纳入 1,359 例轻中度 COVID-19 感染的 III 期临床研究数据显示：来瑞特韦组（680 例）患者 11 项目标症状至持续临床恢复时间明显短于安慰剂组（679 例），且在用药第 4 天来瑞特韦组较安慰剂组病毒载量即明显下降。进一步数据分析显示：研究人群的平均病毒载量 7.5 log10 copies/mL，对于基线病毒载量 > 8 log10 copies/mL 的亚组，来瑞特韦组症状恢复时间较安慰剂组缩短 51.3 h，提示高病毒载量的高危人群尽早服用来瑞特韦获益更高。
此外，需要指出的是：在 III 期临床试验纳入的受试者中，年龄超过 65 岁的患者占比 0.8%。中型患者占比 7.9%（107 例），10.7% 伴有重症、危重症高风险因素，68.9% 受试者入组时即存在中度（2 分）或以上症状，提示来瑞特韦在老年患者中良好的抗病毒效果及安全性。
该病例对临床治疗新冠有什么启示？
为新冠感染的老年患者提供抗病毒治疗用药方向：在感染新冠病毒的患者中，大于 65 岁的老年人是高危人群中的常见群体。为避免病情进展，这类人群需早期采用有效抗病毒治疗。在进入国家医保乙类的 3 款抗新冠病毒药物中，通过 III 期临床试验可以看到来瑞特韦是唯一（截至 2024 年 4 月）在主要终点指标 11 项症状持续恢复时间与各系统症状（全身系统、呼吸系统和消化系统）均存在一致显著性差异的药物，且也是单个症状的持续恢复时间均短于安慰剂组的药物。
关注用药安全：在给老年人使用抗病毒药物时，需尽量降低潜在用药风险。III 期临床研究显示，来瑞特韦片安全性良好，说明书无黑框警告：受试组绝大多数为不良反应为 1 级（轻度）或 2 级（中度），大多可自行恢复，无严重或导致死亡的不良反应。作为无需联合利托那韦的单药 3CL 蛋白酶抑制剂，来瑞特韦片的药物相互作用风险较低，特殊人群（老年人、轻中度肝功能损伤、重度肾功能损伤患者）使用无需调整剂量。
总结
当前，新冠变异株 JN.1 在全国范围内又引发了新一轮感染。由于高龄合并基础疾病的患者感染新冠后易进展为重症/危重症病例，因此需早期给予有效的抗病毒药物治疗，并且选择药物时要注意药物联用的 DDI 风险。来瑞特韦因优化的药物结构，单药使用仍表现出较好的疗效，对于有 DDI 风险的老年患者在感染早期推荐使用。