Nature丨发现动脉粥样硬化全新治疗靶点，神经酰胺受体结构
Nature丨发现动脉粥样硬化全新治疗靶点，神经酰胺受体结构
2025年3月6日，北京大学孔炜团队、孙金鹏团队、姜长涛团队以及北京大学中日友好医院郑金刚团队在Nature线上加速发表了一项重要研究成果——"Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis"。
研究发现循环神经酰胺可通过GPCRs CYSLTR2和P2RY6激活Gq信号和NLRP3炎症小体，加剧动脉粥样硬化。在小鼠模型中，阻断CYSLTR2/P2RY6可显著缓解神经酰胺诱导的病变。此外，CKD患者神经酰胺水平升高，与冠状动脉病变严重程度正相关。冷冻电镜解析揭示了神经酰胺如何结合CYSLTR2并触发信号传导，为动脉粥样硬化治疗提供了新靶点。
背景介绍
动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因之一，目前主要通过降脂疗法进行控制。然而，这些治疗方法仍存在显著的残余风险，表明还有其他致病因素存在。寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化新策略，是目前国际上共同关注的焦点问题。
最近的研究证据表明，循环长链神经酰胺水平升高可独立于胆固醇预测动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。虽然靶向神经酰胺信号传导可能提供超越治疗高胆固醇血症的治疗益处，但循环神经酰胺加重 ASCVD 的潜在机制仍不清楚。
图文概览
图1. 神经酰胺通过CYSLTR2/P2RY6激活炎症小体
图2. 神经酰胺在体内直接激活CYSLTR2/P2RY6
图3. CYSLTR2/P2RY6敲除可缓解神经酰胺加重的动脉粥样硬化
图4. 神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6促进CKD加重的动脉粥样硬化
图5. 神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的冷冻电镜结构解析
为了理解神经酰胺如何激活CYSLTR2，作者利用冷冻电镜（Cryo-EM）解析了C16:0和C20:0神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构。他们发现，CYSLTR2具有一个倾斜的通道状配体结合口袋，分为鞘氨醇链结合通道（SCBC）和脂肪酸链结合口袋（FABP），前者稳定神经酰胺的骨架结构，后者则根据不同脂肪酸链长度调整构象。此外，研究揭示了Y3.30X2Y3.33X3 Y3.37三重酪氨酸残基可通过π-π堆积识别神经酰胺，从而触发Gq信号。这一结构解析为未来设计特异性CYSLTR2抑制剂提供了关键依据。
结果讨论
本研究首次鉴定出神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制，并通过冷冻电镜解析的神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物结构，揭示了受体识别神经酰胺亚型的机制。
这一发现为破解脂质残余风险这一医学难题提供了全新的"解题思路"，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。
本文原文来自cn-healthcare.com