免疫疗法如何重塑特应性皮炎治疗策略？丨前沿进展
免疫疗法如何重塑特应性皮炎治疗策略？丨前沿进展
特应性皮炎（AD），俗称湿疹，是一种以瘙痒和皮肤屏障功能障碍为特征的慢性炎症性皮肤疾病。考虑到AD是一种以多种免疫表型为特征的异质性疾病，需要新的额外治疗方法。因此，本文综述了新型系统性免疫治疗AD方式的作用机制（图1）、安全性和有效性，还总结了已发表的度普利尤单抗、曲罗芦单抗、来瑞组单抗、尼莫利珠单抗、抗ox40抗体、巴瑞替尼、阿布希替尼和乌帕替尼的II期和III期研究数据，这些新药物的引入可以为我们提供新的治疗选择。
图1 AD的发病机制
备注：阻断相应机制，可干预AD的发生与发展
白细胞介素-13（IL-13）或其受体的靶向制剂
IL-13是治疗AD的重要靶点。三种单克隆抗体（度普利尤单抗，曲罗芦单抗和来瑞组单抗）通过阻断IL-13信号传导来治疗难治性AD。
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度普利尤单抗（Dupilumab）
度普利尤单抗是一种靶向白细胞介素-4受体（IL-4R）的α亚基（IL-4Rα）的全人源IgG4单克隆抗体。IL-4R受体α亚基存在于IL-4的1型受体以及IL-4和IL-13的2型受体中。2型受体包括IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基。度普利尤单抗通过特异性结合IL-4Rα亚基，阻断了IL-4和IL-13的信号传导，从而阻止炎症。
度普利尤单抗治疗成人AD患者的有效性和安全性数据来自LIBERTY-AD系列临床研究，该系列研究包括11项在AD患者中进行的1b期至3期研究。包括3期研究、SOLO1和SOLO2，一共为期16周，评估每周300mg单药治疗剂量或每2周给药一次的度普利尤单抗疗效和安全性。上述研究表明，在第16周时，与安慰剂组相比，度普利尤单抗组的患者达到IGA（研究者总体评估）0分和1分（“无病变皮肤”或“几乎无病变皮肤”），或者湿疹面积及严重程度指数（EASI）评分改善75%的比例显著更高。SOLO1和SOLO2研究表明，度普利尤单抗不仅不会增加总体感染风险，还能降低AD患者皮肤感染的风险。SOLO-CONTINUE研究表明，继续接受SOLO1和SOLO2研究中相同给药方案的患者在维持临床反应方面也有较好表现，而其他给药方案，则疗效呈剂量依赖性下降。此外，其他研究（如CHRONOS研究，LIBERTY-ADCAFÉ研究等）还表明度普利尤单抗可有效地联合外用糖皮质激素（TCS）治疗AD。
度普利尤单抗在青少年、儿童和老年人群中作为单药或者联合TCS治疗的疗效和安全性在LIBERTY-AD ADO研究和LIBERTY-AD研究中得到证实。上述研究表明，度普利尤单抗可以显著改善青少年和儿童患者的症状，减少瘙痒和焦虑等不适，并提高生活质量。另外，Patruno C等人的研究表明，度普利尤单抗在老年患者中的疗效和安全性与成人患者相当，并且65岁以上人群不需要调整剂量。
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曲罗芦单抗（Tralokinumab）
曲罗芦单抗是一种全人源IgG4单克隆抗体，可选择性阻断IL-13。在关键研究中，已证明曲罗芦单抗在负荷剂量为600mg时有效，可以有效降低中至重度AD患者的EASI和IGA评分。曲罗芦单抗还能有效减轻瘙痒。最常见的副作用是注射部位反应、上呼吸道感染、结膜炎和头痛。
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来瑞组单抗（Lebrikizumab）
来瑞组单抗是一种高亲和力的人源化IgG4κ 单 克 隆 抗 体 ，通 过 与 IL-13 结 合 ，阻 止 IL-4Rα/IL-13Rα1亚基的异二聚，从而阻断了其下游信号转导。在一项II期研究中，对于缓解EASI-50方面，每4周给药125mg来瑞组单抗组患者为82.4%，而安慰剂组为62.3%(p=0.026)。此外，在12周时，与安慰剂组(34.0%)相比，来瑞组单抗组（4周一次125mg）中有更多患者(54.9%)达到了EASI-75反应（P=0.036）。然而在IGA评分方面，特别是得分为0或1分的患者比例方面，两组之间无显著差异。在TREBLE研究中，未观察到危及生命的不良事件，不良事件的发生风险也与剂量无关。
IL-31靶向制剂
Nemolizumab可用于治疗AD患者，其机制为阻断IL-31，这种参与炎症和瘙痒调节的细胞因子，从而阻止瘙痒信号向皮肤神经元的传递。正在进行的III期临床试验旨在全面评估Nemolizumab对AD患者的疗效和安全性。此外，需要强调的是，Nemolizumab是一种全人源单克隆抗体，可降低免疫原性相关不良反应的风险，这方面有助于增加药物的安全性和耐受性，使其成为AD患者一个强有力的治疗选择。
靶向药物OX40（CD134）
抗OX40抗体，也被称为GBR 830或CD134。这是一种完全人源化的单克隆IgG1抗体，靶向作用于OX40受体。OX40 (CD134, TNFRSF4) 最初被定义为T细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员。OX40作为T细胞的共刺激物起着至关重要的作用，使其成为免疫调节的一个重要靶点。在之前进行的一项涉及成人的IIa期临床研究结果表明，与基线相比，在第29天（p<0.01）和71天（p<0.001）时，治疗组的表皮增生显著减少，安慰剂组则无显著变化。
Janus激酶蛋白家族靶向药物
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巴瑞替尼（Baricitinib）
两项III期临床试验BREEZE-AD1和BREEZE-AD2评估了巴瑞替尼在AD治疗中的有效性。结果显示，在16周内，治疗组（1mg，2mg和4mg）在IGA评分和EASI-75评分方面相较于安慰剂组均得到显著改善。另一项II期临床研究也显示，与安慰剂联合TCS治疗相比，巴瑞替尼联合使用4mg的TCS治疗可以使更多患者达EASI 50%。安全性方面，未报告危及生命的不良事件，但在BREEZE-AD1试验中，治疗组的单纯疱疹感染发生率增加。然而，在BREEZE-AD2试验中未观察到这种趋势。总体而言，巴瑞替尼作为JAK1和JAK2的选择性口服抑制剂，可能成为包括AD在内的多种疾病治疗的选择之一。
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阿布昔替尼（Abrocitinib）
阿布昔替尼是一种可口服的，小分子的可选择性抑制JAK1。JADECOMPARE III期研究评估了阿布昔替尼作为单药治疗12岁及以上患者的疗效。在12周的时间内，与安慰剂组相比，治疗组（每天100mg或200mg）中有更高比例的受试者达到了IGA评分0或1，以及改善≥2分。此外，治疗组EASI-75的患者比例也显著高于安慰剂组。在一项评估阿布昔替尼在12周内治疗中重度AD的IIb期研究中，与安慰剂组相比（5.8%），治疗组（每天100mg或200mg）有更高比例的患者（29.6%和43.8%；P均＜0.001）达到了IGA评分为0或1，以及改善≥2分。同时，治疗组（每天100mg或200mg）达到EASI-75的比例更高（40.7%和64.6%)。在安全性方面，治疗组中报告了四个严重的不良事件，包括一例肺炎，一例疱疹性湿疹和两例复发性单纯疱疹，此外，治疗组中也观察到胃肠道疾病的频率增加。
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乌帕替尼（Upadacitinib）
乌帕替尼是一种具有选择性和可逆性的口服小分子JAKs抑制剂，且对JAK1具有更高的特异性，可减少许多介导AD体征和症状的信号传导，如湿疹性皮肤病变和瘙痒。三项临床研究评估了接受乌帕替尼治疗的2500名中度至重度AD患者的疗效与安全性。其中MEASUREUP1和MEASUREUP2是两个重复的III期多中心随机双盲安慰剂对照研究。在上述研究中，两种剂量乌帕替尼（15mg和30mg）治疗组都达到了所有的主要和次要终点[16周EASI-75应答率和16周vIGA-AD（研究者总体评估）应答率；16周EASI-90应答率、16周EASI-100应答率、16周峰值瘙痒数值评定量表（WP-NRS）≥4应答率和1—2天后WP-NRS≥4应答率]，在治疗16周后，与安慰剂相比，治疗组AD的临床症状有了快速而显著的改善，瘙痒也有了同样显著的减少。最常见的不良反应是痤疮、上呼吸道感染、头痛、口腔疱疹和CPK水平升高。
结论
由于AD发病机制的关键因素之一是IL-13，它可促进炎症并导致瘙痒。因此，直接靶向这些细胞因子的单克隆抗体可以有效减轻AD患者的症状和改善生活质量。除了细胞因子，TNFRSF4（OX40或CD134）在调节免疫反应和炎症中起着关键作用。抑制TNFRSF4的药物能够减轻AD的炎症及其相关症状。一些II期和III期试验已经证明了它们的有效性。除此之外，一些药物已经在临床试验中证明其有效性，如度普利尤单抗和克立硼罗等。
参考文献
Ferrara F, Zovi A, Capuozzo M, Langella R. Atopic dermatitis: treatment and innovations in immunotherapy. Inflammopharmacology. 2024 Apr 6. doi: 10.1007/s10787-024-01453-8. Epub ahead of print. PMID: 38581639.