《自然》：IL-27让细胞毒性T细胞战力拉满、增殖无限
《自然》：IL-27让细胞毒性T细胞战力拉满、增殖无限
在《自然》杂志最新发表的一项研究中，基因泰克公司研发团队揭示了白介素-27（IL-27）在维持CD8+细胞毒性T细胞（CTLs）抗癌能力中的关键作用。研究发现，IL-27通过激活STAT1和STAT3信号通路，上调多个细胞毒性和细胞增殖相关基因的表达，使CTLs保持高战力和高速增殖状态。此外，研究团队还开发了一种半衰期延长的IL-27类似物IL-27-Fc，显示了其在小鼠模型中的协同抗肿瘤效果。
“过度劳累，难免会虚”，估计各位脑子里已经对上某经典产品的广告画面了吧？奇点糕可是一直觉得，抗癌的主力——CD8+细胞毒性T细胞（CTLs）也非常适合在这种广告里出镜，毕竟它们太容易在肿瘤微环境里耗竭或功能异常嘛。虽说免疫检查点抑制剂们往往能让CD8+CTLs“重振雄风”，但临床治疗可能还需要一些能让T细胞“屹立不倒”的好帮手。
今天在《自然》上，基因泰克（Genentech）公司研发团队发表的最新研究成果就揭示，白介素-27（IL-27）就是能够帮CD8+CTLs维持代谢适能性和细胞毒性功能、让它们在肿瘤微环境中保持抗癌战力的关键调控因子，因此IL-27的存在对CD8+CTLs至关重要；激动相应受体（IL-27R）使IL-27发挥作用，就可与现有免疫治疗协同增效。
论文首页截图
IL-27是IL-6/IL-12细胞因子家族的成员之一，而众所周知，细胞因子里面随便挑一个出来，都有可能对T细胞和抗肿瘤免疫施加影响。既往研究也已证实，IL-27能够作用于CD4+T细胞，通过助力1型辅助性（Th1）CD4+T细胞分化等方式正向调控免疫应答，但IL-27对CD8+CTLs的影响还不明确，有说它好的也有说它不好的，需要进一步研究来定调。
基因泰克研究团队首先基于TCGA数据库中皮肤黑色素瘤（免疫原性较强）资料及肿瘤模型小鼠RNA测序数据，分析了CTLs标志性基因（如GZMA/B/H等）表达特征与各类细胞因子编码基因表达水平的相关性，发现CTLs基因表达特征与IL-27两个亚基的编码基因，即IL27和EBI3表达水平呈强相关，且该结论可外推到多种不同实体瘤中。
测序数据还表明，肿瘤微环境中的IL-27仅能由髓系细胞产生，而表达相应受体IL-27R的基本限于T细胞和NK细胞；IL-27与受体结合后，则会激活它们内部的STAT1和STAT3（激活作用较弱）。对荷瘤小鼠使用IL-27中和抗体，则会使肿瘤加速生长，瘤内浸润的CD8+CTLs也相应显著减少，且细胞毒性标志物表达水平和增殖速率也明显下降，但肿瘤引流淋巴结内的CD8+T细胞受影响不大，说明IL-27只会影响肿瘤部位这一亩三分地。
IL-27与CTLs特征性基因表达水平显著相关，对CTLs在肿瘤内有效抑癌不可或缺
进一步实验显示，虽然IL-27可能影响肿瘤微环境中的NK细胞、树突状细胞等其它免疫细胞，但它对CD8+CTLs有明确的直接调控效应，即通过激活STAT1/3、上调IRF1等关键转录因子表达水平的方式，上调多个细胞毒性和细胞增殖过程中关键基因的表达水平，使CD8+CTLs处于高战力+高速增殖的“全盛姿态”；同时，IL-27还增强了CD8+CTLs的糖酵解和氧化磷酸化能力，连后勤补给方面也照顾到了，这样的CD8+CTLs当然所向披靡。
因此在小鼠实验中，注射编码IL-27的重组表达质粒来激活IL-27R，就能与PD-L1抑制剂协同增效、有力抑癌。不过，由于细胞因子在机体内会被快速清除，直接使用IL-27本体用于临床治疗可能效果不佳，研究者们为此开发了一种与IL-27作用相似，但半衰期延长200倍的异二聚体蛋白IL-27-Fc（将IL-27的两个亚基与IgG2a Fc片段融合而成），IL-27-Fc也能与IL-27一样帮助CD8+CTLs维持良好状态，对荷瘤小鼠有相似的抑癌效果。
IL-27-Fc在实验中的抑癌表现
最后，基因泰克团队还分析了自家开展的多项关键临床研究数据，证实在接受PD-L1抑制剂单药治疗的晚期肺癌（OAK研究）和尿路上皮癌（IMvigor210/211研究）患者中，IL27和EBI3基因高表达均是提示患者生存预后较好的有利信号，即检测IL-27还可用于识别更适合免疫治疗的患者，如果将来针对IL-27的干预策略进入临床，或许筛选患者也会更轻松。
IL-27表达可预测部分实体瘤患者对免疫治疗的应答和生存预后
参考文献：
[1] Bréart B, Williams K, Krimm S, et al. IL-27 elicits a cytotoxic CD8+T cell program to enforce tumour control[J]. Nature, 2025.
[2]Fabbi M, Carbotti G, Ferrini S. Dual roles of IL‐27 in cancer biology and immunotherapy[J]. Mediators of Inflammation, 2017: 3958069.