打破经验主义，解析FDA肿瘤临床试验入排标准指导原则

打破经验主义，解析FDA肿瘤临床试验入排标准指导原则

入排标准是决定临床试验效率的关键指标。在临床试验方案设计中，通常都是采用具有广泛引用的模板化内容往往会掉入经验主义陷阱。显然，在生物医药创新高速发展的今天，落入俗套的入排标准已无法适应于不断变化发展的创新药疗法。

事实上，对于入排标准的讨论，并不是什么新鲜话题，但敢于付诸行动的却颇为鲜见。**可喜的是，被看做全球生物医药创新灯塔的FDA作出了表率。

去年，FDA发布了三份关于肿瘤临床试验入排标准的指导原则草案，包括洗脱期及合并用药、体力状况评分、实验室检查。

该系列指南旨在为用于治疗肿瘤的试验药物或生物制品的临床试验相关方，包括申办方或负责临床试验开发和监管的机构审查委员会（IRB）提供入排标准的相关建议。

三份指南由FDA的三个中心共同起草，包括肿瘤卓越中心Oncology Center of Excellence (OCE)，药物评估和研究中心Center for Drug Evaluation and Research (CDER)，生物制品评估和研究中心Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)。本文将重点解读FDA对于入排标准中洗脱期以及合并用药的相关建议。**

在FDA看来，一些被看作作为模板的入排标准，已不具有普适性。不必要的限制性入排标准可能会减慢患者的入组速度，限制患者参与临床试验的机会，并导致试验结果无法充分代表最终使用该药物的患者群体中的治疗效果。

适当放宽试验的入排标准可以提高试验结果的普适性，并更详细地表达该疗法在临床实践中的患者中的临床获益-风险特征。

以肿瘤临床试验为例，抗肿瘤新药临床研究通常涉及洗脱期和合并用药的排除标准，这些排除标准在同类治疗方法和疾病的试验中往往各不相同。FDA认为，应根据试验本身对应考虑其适用性。针对洗脱期和合并用药，FDA在指南中给予了明确建议。

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PK/PD指标可作为缩短洗脱期重要佐证

众所周知，在抗肿瘤新药的临床研究过程中，洗脱期是绕不开的话题。洗脱期的长短对于入组效率具有至关重要的影响。

FDA认为：

应科学合理地设定以时间为基础的洗脱期（例如，距离病人接受上一次治疗至少间隔14天，才可考虑接受其入组）。同时，应将此前治疗相关的药代动力学/药效学（PK/PD）特征一同纳入考虑范围内。

如果基于时间的洗脱期被纳入了入排标准，则应当在研究方案中清晰明确地对其进行描述（例如，提供数据表明洗脱期是有必要的，且是为了病人不会暴露在特定不合理的风险中）。如果前序治疗会导致延迟的抗肿瘤效果，且临床试验的目标为评估研究性药物的抗肿瘤效果时，设置一个洗脱期是较为合理的。

基于前序治疗的特点，应使用相关的临床和实验室参数来替代基于时间的洗脱期，以解决安全性方面的问题（例如某些实验室检查值必须在入组/研究治疗开始前，恢复到正常范围或可接受的基线数值）。

为避免发生与前序治疗和研究药物相关的不良事件（如潜在的叠加毒性），候选受试者应在入组前从最新一次的抗肿瘤治疗/干预所导致的具有临床意义的不良事件中恢复过来。

换句话说，就是要对洗脱期的存在价值具有一定质疑精神，不是所有洗脱期都有意义。药代动力学/药效学（PK/PD）信息可为确定适当的洗脱期时间提供依据。此外，在随后的临床试验中，应尽快纳入所积累的研究药物的药理学信息，以尽量减少不必要的洗脱期。

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合并用药之殇

如果说洗脱期的存疑态度是对过往入排指标的一次破冰，那么对于合并用药再判断更像是对入排指标的一次变革。

本世纪初叶，在美国马塞诸萨州，某抗肿瘤适应症的新药A，正在进行确证性临床试验，彼时的北美正值冬季，诸多此前储备的受试者大多在此期间患有真菌性肺炎，正在使用伊曲康唑治疗。

面对上述正在合并用药患者是否可以入组的问题，创新药研发团队内部展开了激烈讨论。但最终诸多潜在受试者就因为合并用药缘故被筛选失败，导致原本只需要3年的临床研究周期，足足拖到了6年后才完成。然而可悲的是，根据该药物在后续的上市后再评价中发现，A药物与伊曲康挫并无冲突，筛败的受试者其实均可入组。

A药物的惨痛教训在创新药研发中并非个例，对于因合并用药产生的不合理限制导致试验入组受阻的矛盾，在抗肿瘤创新药临床研究中颇为集中。

相关数据显示，肿瘤患者平均需要服用五种慢性非抗肿瘤药物，这还不包括可能用于控制抗肿瘤治疗相关不良反应的药物。

与此同时，当前的肿瘤患者中超过65岁的占比接近7成，在老年患者中因并发症产生的合并用药颇为普遍，排除合并药物必然会导致老年患者被优先排除在肿瘤临床试验之外，可能进而导致A药物入组中悲剧重现。

FDA认为：

随着研究药物代谢、清除和药物相互作用信息的增加，如果这些信息表明某些伴随用药不再应被禁止，申办方应考虑取消从早期试验中沿袭下来的禁用规定。申办方还可以在试验方案中提供被禁用的合并用药的替代方案。

只有当临床上已知或预测的药物相互作用和潜在的叠加毒性会影响受试者的安全时，才应排除使用伴随药物的患者参与试验。

如果使用伴随药物可能需要修改研究性抗肿瘤药物的剂量和疗程，应在方案和其他研究材料中明确说明。

如果由于研究性抗肿瘤疗法导致可能需要调整伴随药物的剂量，应在方案中提供适当的理由（如药物间相互作用）。患者和护理人员应充分了解这些变化。

综合来看，在药物开发的早期阶段进行药物相互作用评估，可为在后续试验中选择性地给患者服用研究药物或联合用药提供依据，并可能有助于让更多患者参与到中晚期临床试验。

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结语

FDA关于入排标准的指导原则草案是近年来针对于抗肿瘤创新药的重大变革，旨在令参与创新药研发各个主体能够摆脱对过往入排标准的依赖，打破经验主义带来的创新桎梏，以矛盾最为突出的抗肿瘤新药为试点，为后续各类创新药的入排标准变革奠定基础，让更多的创新药能够加速研发，让更多患者在创新药中受益。