细胞治疗时代即将到来，盘点五大热门免疫细胞疗法
细胞治疗时代即将到来，盘点五大热门免疫细胞疗法
美国著名生物学家George Daley曾预言：“20世纪是药物治疗的时代，21世纪将是细胞治疗的时代”。随着技术的不断进步和临床实践的积累，免疫细胞疗法在未来有望实现更加个体化、精确和高效地治疗，并为临床医学带来新的突破。其中，以嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为代表的技术迅速改变了血液系统恶性肿瘤的发展趋势，并已占目前正在开发或市场上细胞疗法的一半以上。
临床试验中最常见的细胞疗法包括：CIK细胞疗法、NK细胞疗法、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法。其中，NK和CIK广泛应用在实体瘤和血液瘤上，CAR-T细胞疗法在血液瘤取得了瞩目的成就，正在向攻克实体瘤努力，TCR-T和TIL在某些实体瘤中的表现让人兴奋。
CAR-T细胞疗法
目前，CAR-T细胞疗法已发展到第四代。第一代CAR-T结构只包含抗原识别信号，在体内增殖能力有限；第二代和第三代CAR-T在信号转导区内，分别加入了一个和两个共刺激分子，以提高T细胞增殖活性、细胞毒性，延长T细胞存活时间；第四代CAR-T结构与前三代不同，引入了免疫调节因子，主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制。
自美国FDA首次批准CD19靶向的CAR-T细胞疗法以来，CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中表现出了前所未有的治疗效果。目前，以CD19、CD22、CD30、CD33、CD123、CD44v6和B细胞成熟抗原（BCMA）等靶点的CAR-T细胞在血液恶性肿瘤中表现出有效且持久的反应。
据报道，CD19-CAR-T细胞疗法在临床试验中可有效治疗复发性和难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL)。有多个产品已获得FDA批准并用于临床，国内已有三款CAR-T细胞治疗药物上市。
CAR-NK细胞疗法
CAR-NK细胞疗法利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构，可增强其活性、数量及肿瘤靶向性，再回输到患者体内，从而发挥抗肿瘤功能。CAR-NK细胞疗法相比CAR-T细胞疗法的优势，包括轻微甚至没有细胞因子释放综合征(CRS)，并且没有神经毒性；来源广泛，可大规模生产“现成”即用型CAR-NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。据悉，此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。
TIL细胞疗法
在肿瘤组织内浸润了大量T细胞，这些细胞中存在部分针对肿瘤特异性抗原的T细胞，是能深入肿瘤组织内部杀伤肿瘤的免疫细胞。TIL细胞疗法将肿瘤组织中的T细胞分离，在体外进行刺激扩增后，回输到患者体内，从而扩大免疫应答。该技术已经成功应用于黑色素瘤、结直肠癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗中，并且随着不断的研究和进展，TIL疗法的应用范围正在不断地扩大。
2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，TIL细胞疗法首个Ⅲ期实体瘤临床试验数据公布。接受TIL细胞治疗（50亿~200亿个TIL细胞回输）的患者中位无进展生存期显著延长，为7.2个月，而接受ipilimumab治疗的患者为 3.1 个月；与ipilimumab相比，TIL治疗的客观缓解率（ORR）为48.8%&21.4%，完全缓解率（CR）为20.2% & 7.1%，均增加了1倍以上。
TCR-T细胞疗法
TCR-T的全称是“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。目前该疗法临床研究主要在实体瘤治疗中开展，以黑色素瘤、食管癌、直肠癌和滑膜肉瘤为主，大部分为针对特定肿瘤特异性 抗原、肿瘤相关抗原或新抗原的特异性TCR。
2023年1月，MD安德森癌症中心等机构的研究人员在Nature Medicine杂志上发表了一项靶向MAGE-A4癌症抗原的TCR-T细胞治疗多种实体瘤的I期临床试验的结果。38名实体瘤患者有9名实现部分缓解（PR），总客观缓解率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为74%（9名PR和19名SD）。
CAR-M细胞疗法
（CAR-M抗肿瘤原理示意图）
CAR-NK、CAR-T面临着一些问题，如何浸润到肿瘤微环境（TME），以及肿瘤微环境免疫抑制等问题。许多实体瘤是免疫“冷肿瘤”，其免疫细胞对TME的浸润很少，为CAR-NK和CAR-T浸润到肿瘤微环境中造成障碍；同时肿瘤微环境免疫抑制，让T细胞、NK细胞难以发挥作用。
CAR-M细胞在理论研究上展示出较CAR-T、CAR-NK更适合在实体瘤治疗上的作用。目前，CAR-M的临床试验仍处于早期阶段。只有一项正在进行的临床试验（NCT04660929），基于CAR-M，尚未报告CAR-M在患者中的临床研究。
免疫细胞疗法被誉为最有希望治愈肿瘤的疗法，旨在激活机体免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到杀伤肿瘤的作用。近年来，国内研发企业更是纷纷发力，通过对免疫细胞进行改造，提高其肿瘤杀伤能力，且取得了多项突出研究进展。
赛德特生物在实体瘤治疗领域布局了丰富且具有前瞻性的研发管线，目前已有两款细胞1类新药取得IND批件，多款细胞药物进入关键性研发阶段，同时开发了多个具有自主知识产权的技术平台，包括SDT-T系列自体免疫细胞治疗肿瘤平台、稳定的慢病毒载体和抗体平台、国际领先的CAR-T细胞治疗平台、自体和半相合免疫细胞快速制备平台等。期待未来，免疫细胞疗法能在实体瘤领域上取得重大突破，造福广大患者！
参考文献：Adoptive cellular immunotherapy for solid neoplasms beyond CAR-T. Mol Cancer. 2023