梅奥诊所最新综述：膜性肾病的诊疗进展

梅奥诊所最新综述：膜性肾病的诊疗进展

膜性肾病是一种常见的肾病综合征病因，其发病机制复杂，涉及多种抗原和自身免疫反应。近年来，随着对磷脂酶A2受体（PLA2R）等关键抗原的发现，膜性肾病的诊断和治疗取得了重要进展。本文将为您详细介绍膜性肾病的最新诊疗进展，包括分类、诊断方法、治疗策略以及治疗反应监测等内容。

膜性肾病的分类

膜性肾病源于对足细胞抗原的自身耐受丧失及后续自身抗体产生，可能是多因素参与的过程，涉及遗传多态性、抗原过表达、环境因素及免疫细胞功能缺陷等。关键突破是在50%80%患者中发现抗PLA2R抗体，其检测方法包括ELISA（灵敏度70%、特异性99.6%，滴度< 14 RU/ml为阴性，<23 RU/ml更适用于监测血清学转阴）和细胞基质间接免疫荧光法（半定量，对低滴度抗体更敏感，特异性100%）。高基线或升高的PLA2R抗体水平与持续性肾病综合征、肾功能下降和低自发缓解概率相关。

此后还发现了如含血小板反应蛋白1型结构域7A（THSD7A）、外生骨疣蛋白1/2（EXT1/EXT2）、神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）等多种抗原，不同抗原与特定疾病相关，如EXT1/EXT2、NCAM1、TGFBR3与自身免疫病相关，NELL-1与恶性肿瘤、特定药物及汞暴露等有关（表1）。基于这些发现，2022年 Mayo Clinic提出新的两步分类法：先利用血清学、免疫组化等方法识别靶抗原，再探寻潜在疾病或相关状况，有助于精准病因诊断。

肾活检的必要性探讨

肾活检虽是诊断膜性肾病的金标准，但存在风险。鉴于PLA2R抗体的高特异性，对于表现为单纯肾病综合征、肾功能正常且无继发性病因（如糖尿病）的PLA2R相关膜性肾病患者，可采用非侵入性诊断，肾活检可能并非必需，这一策略已获国际队列验证并成为全球标准实践及KDIGO指南内容。但对于临床病程不典型、肾功能受损、伴有其他血清学标志物阳性、糖尿病或异常蛋白血症的患者，仍建议进行肾活检。

在部分情况下，如糖尿病肾病患者可能出现ELISA法检测PLA2R假阳性，此时应采用免疫荧光法（IFA）鉴别，若仍不确定则需Western blot进一步明确诊断。肾活检组织的免疫组化结果有助于判断膜性肾病类型，如狼疮性肾炎V型的免疫荧光呈“满堂亮”，NELL1-MN 为节段性IgG沉积，内皮细胞中的管网状包涵体提示自身免疫病或病毒感染，需进一步检查相关抗原。此外，部分患者肾活检PLA2R阳性但血清学可能因免疫缓解而转阴，或在疾病早期因抗体与肾组织抗原结合而血清学阴性。

疾病治疗策略

治疗需综合考虑基线肾功能、蛋白尿程度、抗体类型及动态变化等因素，同时关注心血管风险，采取保守治疗，包括肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂与利尿剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）联合应用，控制血压< 120/80 mmHg 并缓解水肿，还应限制饮食盐摄入（<2 g/d）、适度限制蛋白（0.8 g/kg/d）及使用他汀类药物。

KDIGO指南依据风险分层制定治疗方案：低风险（蛋白尿 <3.5 g/d、血清白蛋白> 30 g/L、eGFR>60 ml/min/1.73m²）患者可暂不进行免疫抑制治疗，但需密切监测，约40%此类患者不进展为肾病综合征，60%可能进展，自发缓解多见于低蛋白尿和低PLA2R滴度患者，一般建议观察6个月后再决定是否免疫抑制；中风险患者可采用观察等待或基于利妥昔单抗（RTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）与糖皮质激素的治疗；高风险患者推荐RTX、环磷酰胺联合糖皮质激素或CNI联合RTX；极高风险患者指南推荐环磷酰胺方案，但缺乏临床试验支持，且环磷酰胺存在毒性风险，近年来多种替代方案正在探索。

利妥昔单抗因疗效确切、耐受性好，成为多数无严重风险因素患者的一线治疗药物，可按1g 在第1天和第14天给药或375 mg/m²每周4次给药，治疗期间需监测PLA2R抗体滴度和CD19⁺B细胞计数，若CD19⁺B细胞计数> 1个/μl和/或PLA2R抗体滴度未持续下降或升高，则需重复治疗。CNI（如环孢素、他克莫司）虽有效但有肾毒性和高复发风险，不建议单药使用，可与RTX联合用于部分肾病综合征患者。

对于治疗抵抗病例（RTX治疗12个月后无免疫或临床改善），推荐环磷酰胺方案，同时新型抗CD20或抗CD3 药物等新兴疗法也在研究中。此外，血清白蛋白< 2.0 g/dl（溴甲酚紫法）或< 2.5 g/dl（溴甲酚绿法）的患者需预防性抗凝，接受免疫抑制治疗患者还应预防感染并遵循疫苗接种规范。

治疗反应监测

对于PLA2R相关膜性肾病，治疗目标是实现免疫缓解（PLA2R抗体< 2 RU/ml或<14 RU/ml且IFA阴性），通常PLA2R滴度下降先于蛋白尿减少数周，免疫缓解与临床缓解间隔约 2.7~1.7个月。监测时除关注PLA2R抗体外，血清白蛋白和蛋白尿动态变化也至关重要，MENTOR试验亚组分析表明治疗3个月后联合检测抗PLA2R抗体滴度和血清白蛋白水平是评估缓解概率的有效方法，且复发时在PLA2R低水平下也可能出现大量蛋白尿。

总结

近年来，膜性肾病在发病机制理解和治疗管理上取得了显著进步，但仍有部分患者复发或出现耐药，需进一步研究诊断方法、治疗策略优化及疾病监测指标，以实现更精准个性化治疗，改善患者预后，减少疾病负担，推动该领域临床实践持续发展。膜性肾病的研究不断深入，未来有望在新靶点发现、治疗药物创新及疾病预测模型构建等方面取得突破，为患者带来更多福音。

参考文献：
Fervenza FC, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2025; 34: 23-32.