Nature子刊：共生原生生物T.mu可减轻艰难梭菌感染
Nature子刊：共生原生生物T.mu可减轻艰难梭菌感染
艰难梭菌感染已成为世界性公共卫生问题之一，主要分为无症状感染者、医源性腹泻和假膜性结肠炎等。无症状感染者是最重要的感染源，主要为新生儿和老年人；医源性腹泻主要表现为水样便（24小时内＞3次），另有下腹痛、低热、恶心、厌食等；假膜性结肠炎可出现血水样腹泻和腹痛，伴发热等全身症状，严重者甚至可危及生命。因此，探索艰难梭菌感染机制，将对其预防和治疗具有重要意义。
近日，广东省人民医院检验科顾兵教授、徐州医科大学王玉刚教授团队的一项研究揭示了共生原生生物T.mu可减轻宿主对艰难梭菌的易感性，为艰难梭菌感染的防控提供新方向。该研究发表在NatureCommunications（IF:16.6）。
T.mu是一种共生原生生物，早期在健康小鼠的肠道微生物群中被发现。有研究表明，T.mu在宿主肠道微生物群中扮演着重要角色，它不仅能够直接调节宿主的免疫反应，还能够通过影响肠道微生物群的结构和功能，间接地影响宿主的健康。那么T.mu是否会对艰难梭菌产生影响呢？
T.mu定植可减轻艰难梭菌诱导的炎症和肠道损伤
为了评估T.mu对艰难梭菌的可能影响，研究人员建立了T.mu与艰难梭菌在肠道中定植的小鼠模型。结果发现，T.mu的定植显著抑制了艰难梭菌引起的体重减轻，并大幅降低了其疾病活动指数。与单纯艰难梭菌组小鼠相比，艰难梭菌+T.mu组小鼠表现出较轻的肠道上皮损伤、更长的结肠长度、更低的组织学评分以及更多的杯状细胞。这些结果共同表明T.mu能显著缓解艰难梭菌引起的肠道炎症。
T.mu可直接保护致命的艰难梭菌感染
随后该研究探讨了T.mu在肠道定植对抵抗艰难梭菌感染的保护作用。发现T.mu的存在改变了肠道微生物群的组成，并且在艰难梭菌感染发生时，T.mu定植的小鼠表现出较轻的症状和较低的病理严重程度。此外，即使在无菌小鼠中单独定植T.mu，也能显著减轻艰难梭菌引起的症状并提高生存率，表明T.mu的保护作用不依赖于其他微生物群。这些发现揭示了T.mu在肠道健康和疾病防治中的潜在重要性。
T.mu可减少艰难梭菌感染部位中性粒细胞的招募
与正常小鼠相比，艰难梭菌感染显著增加了中性粒细胞在结肠固有层的招募，在艰难梭菌+T.mu共定植模型中，却减少了艰难梭菌感染后结肠积累的中性粒细胞百分比和数量。与单纯艰难梭菌组相比，艰难梭菌+T.mu组细胞因子CXCL1、IL-36γ、IL-1β和IL-6的表达显著降低，这些细胞因子被认为是中性粒细胞募集到感染部位和促进炎症的关键。这些数据表明，T.mu定植可以在感染期间减轻中性粒细胞的大量招募，可能通过防止过度的免疫激活所引起的组织损伤。
T.mu可通过增加肠道IFN-γ来保护肠黏膜
随后，研究发现T.mu定植显著增加了结肠中Th1细胞的比例和数量，但并未影响Th17细胞。与此一致，艰难梭菌+T.mu组相比单纯艰难梭菌组在结肠中表现出更高水平的Ifng基因和IFN-γ蛋白表达。此外，T.mu定植对艰难梭菌期间肠道中的ILCs、巨噬细胞、γδT细胞和Tc1细胞的数量和比例没有显著影响，表明T.mu主要通过促进Th1细胞分泌IFN-γ来对抗艰难梭菌，保护肠黏膜。
T.mu定植影响肠道微生物群落和宿主精氨酸/鸟氨酸代谢
研究发现，在正常对照小鼠中，T.mu定植可导致肠道内容物中精氨酸减少，鸟氨酸、瓜氨酸、腐胺和5-氨基戊酸增加。与单纯艰难梭菌组相比，艰难梭菌+T.mu组中，艰难梭菌诱导的盲肠内容物中鸟氨酸的增加受到抑制，而腐胺和丙氨酸的水平增加。T.mu定植还改变了有无艰难梭菌感染时结肠组织中精氨酸/鸟氨酸代谢中间产物的水平。此外，T.mu定植还可以影响巨噬细胞极化，尤其是在艰难梭菌感染之后。总之，这些结果共同表明，T.mu定植可以极大地影响肠道微生物群落代谢物和宿主肠道组织代谢活性，尤其是涉及精氨酸-鸟氨酸的相关代谢途径。
调节精氨酸/鸟氨酸代谢对于控制艰难梭菌感染具有重要意义
研究人员通过在小鼠的饮水中添加额外精氨酸或无鸟氨酸的饮食来评估调节这两种氨基酸代谢对艰难梭菌感染的控制效果。结果发现，精氨酸补充不影响艰难梭菌的定植，但显著降低了盲肠内容物中的TcdB毒素滴度。无鸟氨酸饮食不仅降低了TcdB滴度，还减少了艰难梭菌孢子的生物量。与T.mu定植的小鼠类似，采用无鸟氨酸饮食的小鼠在肠道中Th1细胞数量增加，艰难梭菌感染后肠道中的IFN-γ浓度也增加。这些结果均表明，调节精氨酸/鸟氨酸代谢对于控制艰难梭菌感染至关重要。
此外，研究人员发现，瓜氨酸-精氨酸循环中的限速酶抑制剂α-甲基-DL-天冬氨酸（α-MDLA）可以抑制T.mu定植引起的精氨酸增加，以及对体重、疾病指数、结肠病理和感染后炎症细胞浸润的保护作用，从而阻止T.mu对艰难梭菌感染的控制。
总之，该研究聚焦于肠道代谢与免疫应答之间的相互作用，旨在揭示共生原生生物T.mu调节艰难梭菌引发肠道炎症的机制。通过构建三重互作模型，揭示了通过精氨酸-鸟氨酸代谢轴，T.mu、艰难梭菌，以及宿主的免疫系统之间如何相互影响，共同维护肠内环境稳定并缓解艰难梭菌感染的影响。
研究人员表示，深入理解共生真核生物在调控病原性疾病中的作用机制，不仅有助于我们深化对疾病发展过程的认识，也为设计精确的治疗策略提供了新的视角。
广东省人民医院检验科顾兵教授为最后通迅作者，徐州医科大学王玉刚教授为共同通迅作者，杨欢副教授、吴小小（硕士研究生）、李晓讲师为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的支持。