衰老的神经生物学机制研究助力揭开脑衰老之谜
衰老的神经生物学机制研究助力揭开脑衰老之谜
随着人口老龄化的加剧，脑衰老及其伴随的认知能力退化、运动能力降低等问题日益凸显。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的蔡时青研究员带领的研究团队，在脑衰老机制研究领域取得了突破性进展，为延缓衰老和预防神经退行性疾病提供了新的理论依据和基因靶标。
研究背景与意义
随着人类预期寿命的普遍延长，人口老龄化已成为我国乃至全世界范围内重大的社会问题。截至2023年底，我国60岁及以上人口2.97亿人，占全国人口的21.1%，其中65岁及以上人口2.17亿人，占全国人口的15.4%。衰老及其伴随的各项生理功能的退化将导致老年人生活质量以及生存率降低。大脑是感觉、运动、情感和认知等功能的控制中枢。脑衰老是行为衰退包括认知能力退化、运动能力降低、睡眠和节律紊乱等的重要原因。因此，理解脑衰老的分子调控机制对于提高老年人口生活质量、实现老年健康至关重要。
关键发现
1. 鉴定了调控脑衰老的关键分子
蔡时青研究团队通过研究分析数据库发现，在人类大脑衰老过程中，神经元之间、由神经递质介导的突触传递功能显著下降，并与认知等行为功能退化密切相关。研究团队首先探究了在全基因组范围内到底有哪些基因影响突触功能衰退以及行为和认知衰老。利用RNA干扰技术，研究团队筛查了线虫基因组中16000个基因，找到了约59个调控老年动物神经递质功能和行为能力的候选基因。通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，发现其中两个表观遗传调控因子（人的同源基因分别为BAZ2B和EHMT1）位于该调控网络的关键节点。
研究团队接下来探索了这两个因子是如何调节脑衰老的。他们发现在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加，且与阿尔兹海默氏病病情进展呈正相关。BAZ2B和EHMT1抑制线粒体功能，在阿尔兹海默氏病病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关。在小鼠实验中发现，降低BAZ2B和EHMT1功能提高小鼠大脑的线粒体功能，提高老年小鼠的认知功能。这些结果表明BAZ2B和EHMT1是重要的调控行为和认知衰老进程的因子，是潜在的抗衰老靶标基因。
表观遗传因子BAZ2B调控行为和认知衰老进程。左为野生型（WT）、Baz2b半敲除（Baz2b+/-）、Baz2b全敲（Baz2b-/-）小鼠图像；右为小鼠对物体新位置识别能力指数统计。
2. 揭示了胶质细胞-神经元互作影响个体衰老速度机制
研究团队通过研究来自世界不同地区的野生型线虫各种行为功能，发现它们随衰老退化速度存在着显著差异。进一步研究揭示了一条新的、调控衰老速度的胶质细胞-神经元信号通路：由胶质细胞释放一种新型神经肽RGBA-1，作用于五羟色胺和多巴胺神经元上NPR-28受体，抑制由蛋白去乙酰化酶SIR-2.1介导的线粒体应激反应，促进线虫衰老。
野生型品系之间存在的遗传多态性造成该信号通路的强度不同，最终导致衰老速度差异。对rgba-1和npr-28基因上存在的遗传多态性进行群体遗传学和进化分析，发现这两个基因的多态性在几百个野生线虫品系中广泛存在，且呈现全球分布的特点。进一步分析，他们发现rgba-1是新进化出现的基因，rgba-1和npr-28基因可能在进化过程中受到过正向选择。
这项工作首次揭示了个体之间衰老速度差异的分子基础，为进一步系统地理解健康长寿的生物学机制提供了新的切入点；揭示胶质细胞-神经元之间的信号通路调控衰老速度，拓宽了对胶质细胞功能的认识。
胶质细胞-神经元之间的信号通路基因变异调控衰老速度
3. 阐明了衰老神经元功能退化的分子基础
研究团队发现定位于内质网上的伴侣分子DNAJB12、DNAJB14和Calnexin稳定钾离子通道新生蛋白，促进它们四聚化形成有功能的离子通道复合物。另外,项目组还发现Ca2+促进Kv4钾离子通道从高尔基体运输到细胞膜，揭示了衰老神经元Ca2+稳态失衡导致神经元兴奋性异常的可能机制。研究团队的这一系列工作为系统地理解衰老神经元功能调控的分子机理奠定了基础。
未来展望
“衰老研究依然面临挑战。” 蔡时青说。“我国已经步入老龄化社会，国家和民众都非常关注衰老研究，但科学家对衰老的生物学本质了解还不够深入，针对比如阿尔茨海默氏病这样的老年性疾病干预和治疗手段还非常有限，亟需在衰老研究领域取得突破，并应用到老年性疾病防治中。”
未来，团队将继续进行神经系统衰老与疾病研究，坚持基础研究创新，为建立老年健康科技支持体系，助力应对老龄化社会挑战持续努力。