FDA审评：吡托布鲁替尼制剂溶出方法开发与标准制定

FDA审评：吡托布鲁替尼制剂溶出方法开发与标准制定

FDA审评吡托布鲁替尼制剂溶出方法开发与标准制定的详细报告。文章内容涉及药物的生物药剂学评估、体内外数据支持、制剂溶出特性、溶出方法验证以及稳定性批次的溶出数据等多个方面。

药物基本信息

• NDA序号：216059
• 批准时间：2023年
• 申请人：Loxo公司（礼来子公司）
• 药物名：JAYPIRCATM (pirtobrutinib)片
• 剂型：片剂
• 规格：50mg和100mg
• 给药途径：口服
• 最大日用剂量：200mg
• 原研/非处方：原研
• 适应症：既往接受过共价BTK抑制剂治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗
• 外观：
• 50mg片：蓝色弧形三角形片剂，一边印有“50”和“Lilly”，另一边印有“6902”
• 100mg片：蓝色圆形片剂，一边印有“Lilly”，另一边印有“7026”
• 储存条件：储存于20°C-25°C(68°F-77°F)；允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间偏移

生物药剂学评估

• 拟议的QC溶解方法：USP方法/桨法，75rpm，900毫升pH 6.8缓冲液；37°C
• 修订后的溶出度标准：Q =（30分钟XX%）
• 生物豁免请求：根据21 CFR 320.22（d）批准申请人对拟议药物产品50毫克强度的生物豁免请求

制剂溶出特性

• 原料药渗透性：高渗透
• 制剂溶出：在生理pH值范围内由缓慢到非常迅速
• pH依赖性：pH 6.8缓冲液中可实现3倍漏槽条件和完全溶解

溶出方法和接收标准

• 溶出介质：pH值为6.8缓冲盐
• 溶出条件：浆法2，75转速度，900mL溶出介质
• 溶出方法验证：HPLC与紫外检测，线性、准确性、精度、范围、耐用性等

溶出接受标准

• 初始标准：Q =30分钟XX%
• 修订标准：Q =30分钟XX%
• 收紧理由：
  1. 关键临床试验批次的快速溶出特性
  2. 注册批次和工艺验证批次的快速溶出
  3. QT研究未显示临床相关QT延长
  4. 不属于治疗窄窗药物

稳定性批次溶出数据

• 储存条件：30°C/65% RH（长期）和40°C/75% RH（加速）
• 有效期：24个月
• 稳定性趋势：30分钟溶出数据无明显变化
• 关键临床批次：在10-11个月时溶出数据符合修订标准

企业回复

• 同意FDA建议：收紧溶出接受标准至Q = XX%，30 min
• 修订标准：更新成品QC溶出接受标准和其他NDA文件
• 稳定性确认：注册批次符合修订后的溶出标准

总结

FDA对吡托布鲁替尼制剂的溶出方法开发与标准制定进行了全面审评，基于关键临床试验批次、注册批次和稳定性研究数据，建议收紧溶出接受标准。企业同意并修订了相关标准，确保产品质量符合要求。