长新冠在临床表现上具有高度异质性，最常见主诉包括？可能的发生机制？

长新冠在临床表现上具有高度异质性，最常见主诉包括？可能的发生机制？

新冠疫情对全球经济和健康产生了巨大影响。通常新冠病毒感染为急性感染，在发病1-2周内即可痊愈康复。但一部分患者在急性感染后3个月仍存在相关症状，并且不能由其他诊断解释——这种情况被定义为“长新冠”（long COVID）。长新冠的常见症状包括疲劳、呼吸困难等，但目前发病机制仍然不清楚。本文尝试总结长新冠的临床表现和目前关于其发生机制的证据。

长新冠的临床表现

图1 长新冠相关的症状和体征发生率

长新冠在临床表现上具有高度异质性，目前已有超过200种症状被归因于长新冠。最常见的主诉包括呼吸困难、疲劳、脑雾、嗅觉异常、脱发和睡眠障碍等。如图1所示，基于一项在中国进行的为期2年的随访研究，我们发现在新冠病毒（原始毒株）感染2年后仍有一定比例患者存在长新冠症状，并且每种症状的比例随着时间推移而改变。

导致长新冠发生的危险因素尚不完全清楚。目前的观点认为，女性、肥胖和重症新冠是出现长新冠的危险因素，接种疫苗则可以降低长新冠发生风险。有意思的是，轻症新冠患者也可以经历长新冠。随着变异毒株的出现，长新冠的发生率也在变化，Omicron变异株与Delta变异株相比，出现长新冠的风险较低。

长新冠的可能发生机制

图2 长新冠在各器官系统中的表现及可能机制

目前，对于长新冠的发生机制的主要假说包括：免疫系统的改变、慢性炎症、内皮功能障碍、微血栓形成、线粒体功能障碍、代谢异常、慢性病毒感染激活、微生物组失调、组织损伤未修复等。

（1）免疫系统改变

长新冠患者的免疫系统处于持续的高度预警状态。新冠特异性的适应性免疫反应可能持续很长时间，中和抗体滴度、T细胞反应可持续长达12月。对于免疫缺陷宿主，由于病毒长期不能被清除，持续的慢性炎症刺激可能会导致长新冠表现。巨噬细胞、NK细胞的数量变化可能也与长新冠有关。此外，自身免疫性炎症反应也可能参与长新冠的发生。

（2）残留病毒成分引起的慢性炎症

病毒颗粒或者病毒组分（核酸、蛋白）持续存在可能引起持续的炎症反应，进而导致长新冠。在部分长新冠患者的粪便、血浆和尿液标本中，可检出新冠核酸，并且核酸阳性可长达7个月；另一项研究在长新冠患者的组织标本（如阑尾、乳腺和皮肤）中也检测到了残留的新冠抗原以及新冠核酸。另外，在一部分长新冠患者的血浆中可持续检出新冠病毒的S蛋白，这可能与长新冠的发生有关。

（3）凝血异常与内皮功能障碍

凝血异常和血栓形成是重症新冠的危险因素，同时可能会增加死亡风险。研究发现，长新冠患者中也可出现D-二聚体升高等提示凝血异常的表现。内皮功能障碍与急性期新冠时微血栓形成、微血管闭塞有关，研究发现在长新冠患者中血管密度也显著减少。

（4）线粒体功能障碍

长新冠的临床表现与病毒感染后疲劳综合症（post-viral fatigue syndrome）部分类似。有研究认为，线粒体功能异常可能是长新冠发病的原因之一。在新冠感染后，分离得到的外周血白细胞中线粒体膜电位发生了改变，提示有线粒体功能异常；基于长新冠患者血浆代谢组学的研究也提示，患者的脂肪代谢发生了变化，侧面提示线粒体功能出现了改变。由于线粒体在神经细胞中起重要作用，“脑雾”的产生是否与线粒体功能异常有关也是一个值得进一步研究的重要问题。

（5）消化道微生物组

新冠感染后，消化道微生物组可能很长时间都不能恢复到感染前的状态。消化道微生物组的改变可能通过脑肠轴进一步影响到神经系统，可能与神经系统症状有关。

（6）组织损伤持续未修复

在新冠病毒急性感染后，肺脏、心脏、肾脏、神经系统、内分泌系统、肌肉骨骼系统等均会受到影响，如果有组织损伤持续处于未修复的状态，可能会导致长新冠的出现。

总结与展望

虽然新冠疫情高峰已经过去，但新冠给人们带来的影响仍然没有消失。特别是长新冠给人民健康带来了巨大的负担，目前碍于严格的病毒实验条件，对长新冠的研究仍不深入。期待今后有更多的基础和临床研究关注长新冠，阐明长新冠的发生机制，并提出针对性的治疗和长期管理方案。

How to cite: Liu Y, Gu X, Li H, Zhang H, Xu J. Mechanisms of long COVID: An updated review. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023;1(4):231-240. doi: 10.1016/j.pccm.2023.10.003.

本文原文来自《呼吸界》