NEJM连刊2篇结直肠癌无创筛查最新突破，袁瑛教授深度解读
NEJM连刊2篇结直肠癌无创筛查最新突破，袁瑛教授深度解读
2024年3月14日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）连发两篇关于结直肠癌无创筛查的最新研究成果：基于血液游离DNA（cfDNA）的筛查手段敏感性达83%（ECLIPSE研究）和基于粪便的新一代多靶点粪便DNA检测敏感性高达93.9%（BLUE-C研究）。这两项研究为结直肠癌的早期筛查提供了新的技术手段，具有重要的临床意义。
结直肠癌筛查与早诊早治是降低人群结直肠癌死亡率的有效措施[1]。好的筛查技术不仅需高效发现早期肿瘤，且能使更多人愿意筛查[2]。开发相对简单、易于完成的筛查方法是提高依从性的重要方式，无创筛查方法如基于血液或粪便DNA检测无疑是较为容易接受的方式。
血液游离DNA (cell-free DNA, cfDNA)是细胞凋亡或坏死后释放出的，存在于血液非细胞成分中的DNA片段。由于肿瘤患者中cfDNA水平普遍升高，cfDNA正迅速成为肿瘤诊断、监测和预后的一种重要的工具。粪便DNA检测是利用DNA检测技术检测粪便中肠道肿瘤脱落细胞中的DNA突变，2014年美国FDA批准了Cologuard——第一个用于筛查结肠癌的多靶点粪便DNA检测法，该方法包含DNA分子标志物检测和血红蛋白水平评估，但特异性较低。NEJM杂志同期发表的2项背靠背结直肠肿瘤筛查方法研究（ECLIPSE和BLUE-C研究），对血液cfDNA和基于二代多靶点粪便DNA检测筛查结直肠肿瘤的性能进行了评估。
基于血液cfDNA的检测法——结直肠癌敏感性为83%，癌前病变敏感性为13%[3]
ECLIPSE研究是一项前瞻性、观察性、多中心研究，采用来自Guardant Health公司名为“Shield”的筛查工具进行检测，该检测整合了cfDNA的基因组的改变、异常的甲基化状态和片段模式检测三种信息，并将结果整合归纳为“异常信号检测”（阳性检测）或“正常信号检测”（阴性检测）。该研究在美国265个中心纳入年龄为4584岁的结直肠癌一般风险人群，共纳入研究对象7861人。研究表明，cfDNA检测对结直肠癌的敏感性为83.1%（95%CI：72.290.3）；对Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌的敏感性为87.5%（95%CI：75.394.1）；对癌前病变（进展期腺瘤）的敏感性为13.2%（95%CI：11.315.3）。对比当前已被FDA批准的基于血液样本的结直肠癌筛查试剂盒Epi proColon 2.0试剂盒（Septin9基因甲基化检测试剂盒）数据，Septin9甲基化检测对结肠直肠癌的敏感性为68%，特异度为80%，对进展期腺瘤筛查敏感性为22%[4]，cfDNA血液检测对结直肠癌筛查提高了敏感性，但对进展期腺瘤的敏感性不如Epi proColon 2.0试剂盒。
ECLIPSE研究所使用的技术对结直肠癌筛查的敏感性和特异度相对于Septin9可能有进步，但其对癌前病变（进展期腺瘤）的敏感性较低，具有一定的局限性。所用检测方法包含了基因突变、甲基化和cfDNA片段模式，文中并未提到经济成本，但预计会较高。此外，ECLIPSE研究需要用到30至80毫升的全血样本，在现实场景中采用如此大量的样本进行筛查的依从性如何仍有待考量。
基于二代多靶点粪便DNA检测法——结直肠癌敏感性为93.9%，癌前病变敏感性为43.4%[5]
BLUE-C研究采用Cologuard Plus筛查工具，该方法保留了一代粪便DNA检测产品Cologuard的血红蛋白水平评估，并在此基础上开发了包含LASS4、LRRC4、PPP2R5C、ZDHHC1四个基因的二代多靶点粪便DNA检测法。
BLUE-C研究团队在美国186个中心前瞻性地招募40岁以上的结直肠癌一般风险人群。实际纳入研究对象20 176人。研究结果表明，二代多靶点粪便DNA检测对结直肠癌的敏感性为93.9%（95%CI：87.197.7）；对Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌的敏感性为92.7%（95%CI：84.897.3）；对癌前病变（进展期腺瘤）的敏感性为43.4%（95%CI：41.345.6）；对晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或癌前病变）的特异性为90.6%（95%CI：90.191.0）；对非肿瘤性表现或结肠镜检查阴性的特异性为92.7%（95%CI：92.2~93.1）。相比于一代产品，二代多靶点产品对晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或癌前病变）的特异性分别为88.5%和86.9%，结肠直肠癌的敏感性均为93.0%，对癌前病变（进展期腺瘤）的敏感性分别为48.4%和41.2%[6]。BLUE-C研究表明，二代多靶点粪便DNA检测对晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或癌前病变）的敏感性高于一代的多靶点粪便DNA检测，但特异性较低。
总的来说，NEJM杂志同期发表的这2项研究结果令人振奋，作为发病过程相对冗长的结直肠癌而言，筛查对降低发病率乃至死亡率的作用至关重要。这两大研究的成果标志着结直肠肿瘤无创筛查技术又往前迈进一大步，无论是血液cfDNA检测还是二代多靶点粪便DNA检测，都在结直肠癌筛查敏感性上有一定程度的提高，而高特异性的无创检测可以减少不必要的结肠镜检查的数量以及相关的筛查直接和间接成本，因此在提高特异性的同时，兼顾依从性、成本/效益比是设计和评估结直肠肿瘤筛查方法未来的主要目标。
袁瑛教授
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖
第三届国之名医·优秀风范奖
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会 常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO） 理事
CSCO结直肠癌专家委员会 副主任委员
CSCO胃癌专家委员会 常委
浙江省医学会肿瘤分会 副主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会 主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 副主任委员
黄彦钦 博士
浙江大学肿瘤研究所
朱柠 博士
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
参考文献
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[1]陈万青，李霓，兰平，中国结直肠瘟筛査与早诊早治指南(2020，北京)[J/OL1.中国肿瘤.https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2859.R.20210115.0954.002.html
[2]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组. 中国结直肠癌早诊早治专家共识. 中华医学杂志 2020年6月9日第100卷第22期.
[3]Chung, D. C., Gray, D. M., 2nd, Singh, H., Issaka, R. B., Raymond, V. M., Eagle, C., Hu, S., Chudova, D. I., Talasaz, A., Greenson, J. K., Sinicrope, F. A., Gupta, S., & Grady, W. M. (2024). A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening. The New England journal of medicine, 390(11), 973–983. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2304714
[4]Potter NT, Hurban P, White MN, et al. Validation of a real-time PCR-based qualitative assay for the detection of methylated SEPT9 DNA in human plasma. Clin Chem 2014;60:1183-91.
[5]Imperiale, T. F., Porter, K., Zella, J., Gagrat, Z. D., Olson, M. C., Statz, S., Garces, J., Lavin, P. T., Aguilar, H., Brinberg, D., Berkelhammer, C., Kisiel, J. B., Limburg, P. J., & BLUE-C Study Investigators (2024). Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening. The New England journal of medicine, 390(11), 984–993. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2310336
[6]Imperiale TF, Gagrat ZD, Krockenberger M, Olson MC, Porter K, Limburg PJ. Performance evaluation of a next-generation multitarget stool DNA (mt-sDNA) screening test for colorectal cancer (CRC). In: Proceedings and abstracts of the American College of Gastroenterology Annual Scientific Meeting, October 20–25, 2023. Vancouver, BC, Canada: American College of Gastroenterology, 2023. poster.