贝伐珠单抗用于恶性胸腔积液局部治疗，合理吗？
贝伐珠单抗用于恶性胸腔积液局部治疗，合理吗？
恶性胸腔积液（Malignant Pleural Effusion，MPE）是一种由胸膜原发恶性肿瘤或转移性恶性肿瘤引起的胸腔积液。近年来，随着新技术与新方案的研发和应用，MPE 的治疗理念不断更新。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素）被越来越多地用于肺癌引发的 MPE 的局部治疗。然而，这种治疗方式尚未得到药品说明书的推荐，在学界仍存在争议。本文将详细探讨贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素在 MPE 局部治疗中的应用及其疗效。
恶性胸腔积液（MPE）概述
恶性胸腔积液（Malignant Pleural Effusion，MPE）指的是由胸膜原发恶性肿瘤，或者其他部位恶性肿瘤转移至胸膜所引发的胸腔积液。50% 以上的 MPE 由肺癌和乳腺癌导致。MPE 是肺癌患者预后不良的关键因素，一般来说，出现 MPE 意味着肿瘤已出现胸膜转移，或者病情已进展至晚期阶段。对比未合并 MPE 的患者，合并 MPE 的患者中位生存期（mOS）显著缩短（7.7 vs. 17.7 个月，P＜0.001）。
既往国内外指南多推荐 MPE 以缓解症状的姑息性治疗为主，多采用局部治疗手段，包括引流管引流、胸膜固定术，以及胸腔内化疗灌注等。常用的化疗药物包含多柔比星、顺铂、阿糖胞苷、卡铂、依托泊苷、丝裂霉素和氟尿嘧啶。近年来，随着新技术与新方案的研发和应用，MPE 的治疗理念不断更新。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素）被越来越多地用于肺癌引发的 MPE 的局部治疗。然而，这种治疗方式尚未得到药品说明书的推荐，在学界仍存在争议 。
贝伐珠单抗与恶性胸腔积液
贝伐珠单抗的作用机制
贝伐珠单抗是一种重组人源化 IgG1 单克隆抗体，包括人类抗体框架区以及可结合人血管内皮生长因子（VEGF）的人源化鼠抗体的抗原结合区，可与 VEGF 选择性结合，抑制 VEGF 与其位于内皮细胞上的受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 结合，使 VEGF 失去生物活性从而减少肿瘤的血管生成，抑制肿瘤生长。
贝伐珠单抗的给药方式
贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液的方案包括全身应用和局部应用。伴有恶性胸腔积液的肺癌患者绝大多数为晚期，使用化疗联合贝伐珠单抗符合药品说明书和诊疗指南的推荐，因而贝伐珠单抗全身给药方式是没有争议的。另一种方式是贝伐珠单抗胸腔灌注，这种治疗方式的优点是局部药物浓度高、疗效好，且全身不良反应更低。缺点是该方式尚未获得指南和说明书推荐，也不符合医保报销条件，属于超指南/说明书/医保给药，加重了患者的经济负担，且医师需走超说明书用药告知备案、自费用药告知备案等流程。
贝伐珠单抗局部用药疗效如何？
研究 1
来自国内解放军总医院一项临床研究纳入 72 例伴发恶性胸腔积液的晚期转移性非鳞 NSCLC 患者，分析局部胸腔灌注贝伐珠单抗联合顺铂的治疗效果。受试者胸膜内给予顺铂 30 mg +贝伐珠单抗 300 mg 或顺铂 30 mg 单药治疗，Q2W，共 3 周期。结果显示，联合治疗组患者的胸腔积液控制率显著高于顺铂单药治疗组（88.33% vs. 50.00%，P<0.05）；无进展生存期（PFS）显著延长（mPFS 5.3 vs. 4.5 个月，P<0.05）；胸水中的 VEGF 水平在联合治疗后也显著降低，且两组之间 VEGF 降低幅度差异具有统计学意义（P<0.01）。此外，在 VEGF 高表达患者中，贝伐珠单抗联合化疗局部灌注治疗的治疗有效率更高（P<0.001）。治疗过程中患者的耐受性良好。
图 1. 两组 PFS（A）和 OS 结果（B）[1]
研究 2
山东省肿瘤医院的一项单中心回顾性临床研究共纳入 996 名恶性浆液性腔积液患者，其中 MPE 574 名，按治疗方案分为四组：胸腔注射贝伐珠单抗、胸腔内注射化疗药物、胸腔内注射免疫调节剂和单纯胸腔穿刺术。结果显示，四组患者胸腔积液的控制率分别为 90.00%、82.40%、67.59% 和 46.55%。胸腔内注射贝伐珠单抗治疗 MPE 的控制率明显高于其他三种治疗方法，P<0.05。
图 2. 四组 PFS 结果[2]
研究 3
一项 Meta 分析汇总了 769 例伴有 MPE 的 NSCLC 患者，胸腔内注射贝伐珠单抗联合铂类药物与单纯铂类药物治疗相比提高了总体缓解率（ORR；P = 0.003），降低了胸痛的发生率（P<0.001），并缓解了 MPE 患者的呼吸困难的症状（P = 0.002），治疗后胸腔积液中 VEGF 水平明显降低（P<0.001）。
图 3. 该 Meta 分析研究结果[3]
重组人血管内皮抑制素与恶性胸腔积液
重组人血管内皮抑制素的作用机制
近年的研究表明，肿瘤浸润或转移至胸、腹膜后，VEGF 水平升高、肿瘤新生血管生成以及血管通透性增加等是浆膜腔内积液形成新的重要机制。重组人血管内皮抑制素注射液成分为内皮细胞抑制素，其本身就是血管生成抑制因子，血管内皮抑素能够特异性抑制血管内皮细胞迁移，诱导细胞凋亡，并可调节肿瘤细胞表面的 VEGF 表达及其活性，发挥多靶点抗血管生成的作用。
重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）是我国学者自主创新和研发的新型重组人血管内皮抑制素，已获批一线治疗晚期 NSCLC。
临床研究
研究 1
为观察和确证腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性，2011～2014 年在秦叔逵教授牵头下，在全国 14 家大型医院肿瘤中心开展了一项前瞻性、随机、平行对照、多中心 Ⅲ 期临床研究。其中共有 317 例伴有中等量以上恶性胸腹腔积液的患者参与。入选中等量以上恶性胸腹腔积液患者，随机分为 A 组（重组人血管内皮抑制素单药组）、B 组（顺铂单药组）和 C 组（重组人血管内皮抑制素联合顺铂组）。3 组均在充分穿刺抽液或引流后给药。结果显示，三组的 ORR 分别为 48.51%、46.39% 和 63.00%（P = 0.037），两两比较，C 组 ORR 较 A/B 组更高（P<0.05）；对于血性胸腔积液，A/C 组的 ORR 为 71.42%/88.88%，均显著优于 B 组的 40.00%（P<0.05）。三组的中位疾病进展时间（TTP）分别为 68.869、44.951 和 69.030 天（P = 0.012），两两比较，A/C 组的中位 TTP 均长于 B 组（P = 0.024/0.005）。安全性方面，A 组不良事件发生率显著低于 B 组（P<0.001），B 组、C 组之间差异无统计学意义（P = 0.287）。
研究 2
一项探究铂类药物联合重组人血管内皮抑制素胸膜腔灌注治疗 MPE 的荟萃分析纳入了 10 项随机对照试验研究共 651 例患者。结果显示，联合组 ORR 显著更优（OR = 4.08，95%CI：2.69-6.20，P<0.001），亚组分析显示肺癌亚组获益更显著（OR = 4.52，95%CI：2.83-7.21）；联合组疾病控制率（DCR）同样显著更优（OR = 3.69，95%CI：1.76-7.73，P<0.001）；联合组生活质量（QoL）更好（OR = 3.93，95%CI：2.37-6.52，P<0.001），KPS 评分提升 ≥20 分的患者比例更高（58.3% vs. 31.4%）。
专家共识推荐意见
《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识 (2020 版) 》：
推荐意见 13：伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞 NSCLC 患者，可在全身治疗的基础上联合或局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素 (Ⅱ级推荐，1B 类证据)。
《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识（2023 年版）》：
推荐意见 7：胸腔置管引流后建议酌情注入抗血管生成药物（重组人血管内皮抑制素或贝伐珠单抗）单药或联合顺铂胸腔化疗（2C）。
《肺癌合并恶性胸腔积液诊疗专家共识（2024 版）》：
推荐意见 6：建议采用化疗药物或联合其他药物进行胸腔灌注治疗，以提升 MPE 局部控制疗效。抗血管生成药物（如血管内皮抑素、贝伐珠单抗）的胸腔灌注治疗尚待药物说明书更新，使用须谨慎（推荐级别：Ⅱ级）。
从临床实践和循证医学证据上看胸腔内注射抗血管生成药物疗效和安全性可。但该方案依然颇具争议，一方面是该疗法强循证医学证据缺乏因此未得到国内外药监部门的药品说明书核准，这也导致该疗法未得到国内外相关临床诊疗指南的推荐；另一方面，其治疗过程中的不确定因素（给药剂量、间隔时间、给药次数）较多。
对于贝伐珠单抗和血管内皮抑素胸腔灌注的剂量。《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识（2023 年版）》推荐胸腔注射贝伐珠单抗的剂量为 100～300 mg 或 5 mg/kg 每次，可联合顺铂 30～60 mg 或单药治疗，2～3 周后根据胸腔积液控制情况可重复给药。重组人血管内皮抑制素常规剂量为 45 mg/次，20～50 mL 生理盐水稀释后胸腔内注射，可于第 1 天、第 4 天和第 7 天给药，连续给药 3 次为 1 个疗程；如与顺铂联用，顺铂推荐剂量为 40 mg/次。
山东省肿瘤医院一项 71 名患者的回顾性研究分析结果发现，低剂量（不高于 100 mg/次）的贝伐珠单抗和高剂量（高于 100 mg/次）的贝伐珠单抗相比，患者 PFS 和 OS 差异没有统计学意义，低剂量贝伐珠单抗组的不良事件发生率和程度明显低于高剂量组。多数研究中，胸腔内给药的间隔时间为每 1～3 周给药 1 次，总共给药次数为 2～4 次。
另有一项比较贝伐珠单抗 vs. 重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗肺腺癌恶性胸腔积液患者的研究发现，贝伐珠单抗组的 ORR 高于重组人血管内皮抑制素组（90.48% vs. 76.67%，P<0.05），与治疗前相比，治疗后 2 组患者血清及胸腔积液中 CEA、CA125 均明显降低，贝伐珠单抗组血清及胸腔积液中降低更为明显（P<0.05）。
参考文献
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