专家解读儿童青少年中的糖尿病前期和2型糖尿病的病理生理学和治疗
专家解读儿童青少年中的糖尿病前期和2型糖尿病的病理生理学和治疗
近年来，儿童和青少年2型糖尿病发病率明显上升。与成人T2DM相比，儿童青少年发病的2型糖尿病进展更为迅速，早期即可伴有血管并发症，长期高血糖使这一群体面临更高的长期并发症风险，因此对这一群体需要给予更多关注。
《Diabetes Care》杂志12月版发表一篇综述，深入探讨了儿童青少年人群中的糖尿病前期和2型糖尿病的病理生理机制和治疗策略1。
儿童青少年糖尿病前期和2型糖尿病的病理生理机制
儿童青少年2型糖尿病的特征是在胰岛素抵抗的基础上胰岛β细胞功能进行性丧失1。
1.胰岛素抵抗
胰岛素抵抗表现为骨骼肌、脂肪和肝脏对胰岛素的反应减弱，会导致糖、脂和蛋白质代谢紊乱。体脂过度增加是青少年胰岛素抵抗的主要风险因素。多种因素影响胰岛素抵抗。母体环境，如孕妇肥胖或妊娠期高血糖，可能导致子代胰岛素敏感性受损。环境和社会行为因素，如久坐生活方式、过多热量摄入和超加工食品/富含饱和脂肪酸饮食，与肥胖以及儿童青少年糖尿病前期和2型糖尿病发病率上升直接相关。此外，青春期胰岛素敏感性下降25%-30%，这可能导致已有糖尿病风险的儿童青少年进展为糖尿病前期和2型糖尿病。
2.β细胞功能障碍
β细胞功能障碍是糖尿病前期和2型糖尿病发病和进展的核心机制。存在胰岛素抵抗时，机体通过相应增加胰岛素分泌来维持正常血糖水平。β细胞功能障碍从糖尿病前期到2型糖尿病逐渐加重。与成年发病的T2DM相比，儿童青少年T2DM患者表现出更为严重的β细胞功能障碍和全身胰岛素抵抗，而更加严重的胰岛素抵抗会加剧对胰岛素的需求，初期导致胰岛素过度分泌，最终β细胞快速衰竭。儿童青少年2型糖尿病β细胞功能每年下降20%-35%，与之相比，成年人每年下降7%-11%。
3.其他激素异常
除了胰岛素分泌和作用的缺陷外，儿童青少年2型糖尿病还涉及其他多种激素的异常，包括胰高血糖素、肠促胰素、炎症/细胞因子、脂肪因子等。
4.心理、社会因素
不良童年经历、创伤性事件，可能引起心理健康问题和心血管代谢失调，加重胰岛素抵抗，增加成年糖尿病风险。
5.儿童青少年T2DM发展迅速，更早出现糖尿病并发症，心血管疾病风险更高
儿童青少年2型糖尿病患者常常伴有多种心血管代谢风险因素，包括血脂异常、血压升高，以及微血管和大血管并发症增加，而且这些并发症在疾病早期就可出现。
治疗
治疗目标是针对代谢功能障碍及其所处的不同疾病阶段，实施个体化治疗和预防措施。干预措施需要针对胰岛素抵抗、β细胞功能障碍以及激素失衡问题，同时兼顾体重管理和血管保护2。具体来说，治疗措施包括：
1.生活方式干预
生活方式干预是儿童青少年糖尿病前期和2型糖尿病的基石。
营养：最大限度地减少精制谷物和添加糖的摄入。富含高纤维植物性食物（蔬菜、水果、全谷物）、瘦肉型蛋白质（家禽、鱼类、豆类）、单不饱和脂肪、多不饱和脂肪，限制含糖饮料和高度加工食品的饮食模式，与最佳血糖和心血管代谢状态有关。
体育活动：建议每天至少进行60分钟的中等到高强度的体育活动，限制久坐时间。体育活动可降低胰岛素抵抗，而且这种效果独立于体重减轻，并与较低的HbA1c、BMI和心血管疾病风险因素相关。
2.药物干预
儿童青少年糖尿病前期和2型糖尿病需要早期治疗，多管齐下，以解决严重胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、高胰高血糖素血症和肠促胰素缺陷等病理生理缺陷。
二甲双胍可用于成人和青少年2型糖尿病的初始治疗，其优势是价格便宜、研究充分且安全性良好。TODAY研究结果显示，几乎所有使用二甲双胍单药治疗的2型糖尿病青少年在初期实现血糖达标，近一半的患者维持了长达6年的稳定血糖控制。因此，无症状的疑似T2DM患者，确诊后如果处于稳定的代谢状态且HbA1c<8.5%，二甲双胍可以作为起始治疗方案。起始剂量为500-1000 mg/天，每周根据耐受性调整至1000 mg每天两次的治疗剂量（图1）。
对于更严重的、有高血糖症状的青少年（HbA1c≥8.5%，无酮症酸中毒/酮症），应在起始二甲双胍的同时使用基础胰岛素治疗（图1）。
在诊断时伴有酮症/酮症酸中毒的患者，应开始使用皮下或静脉胰岛素以纠正高血糖和代谢失代偿。一旦酸中毒得到解决且确诊2型糖尿病，可以在逐渐减少胰岛素剂量的同时开始二甲双胍治疗（图1）。
对于疾病更晚期的患者，如果单用二甲双胍或二甲双胍联合胰岛素治疗血糖未达标，应给予强化治疗。根据适应症、疾病阶段以及合并症，可以考虑使用新型降糖药（图1）。
图1 儿童青少年T2DM管理路径
3.体重管理
尽管在糖尿病前期和2型糖尿病的儿科人群中缺乏临床证据，但可以考虑将减重药物与生活方式干预结合使用。尚无充分证据推荐代谢手术治疗。
专家点评
《Diabetes Care》发表的这篇综述以循证医学为依据，帮助临床医生更好地理解当前儿童青少年2型糖尿病的病理生理学和治疗：
- 儿童青少年2型糖尿病患者存在显著的胰岛素抵抗和β细胞功能快速恶化；
- β细胞功能障碍在糖尿病前期开始出现；
- 早期诊断儿童青少年2型糖尿病并及时开始治疗，对维持胰岛素分泌和胰岛素敏感性之间的平衡非常重要；
- 对于大多数儿童青少年2型糖尿病患者，在疾病早期阶段，生活方式干预和二甲双胍治疗是有效的。由于这些患者的血糖可能会迅速恶化，建议采用与1型糖尿病相同的随访间隔计划，即每3个月随访一次。建议监测和治疗心血管合并症和并发症。如果积极的生活方式干预和二甲双胍治疗无法达到目标血糖范围，可以早期使用新的治疗药物1。
中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS2024）公布了《中国糖尿病防治指南（2024版）》更新要点，指南新增儿童及青少年糖尿病章节，新增内容包括2：
- 儿童和青少年T2DM在诊断时要注意是否存在伴发病或并发症，包括高血压、微量白蛋白尿、眼底病变等，以及睡眠呼吸障碍、血脂异常和肝脏脂肪变性等。
- 青春期应注意是否合并多囊卵巢综合征。
- 起始的药物治疗可以单用二甲双胍或胰岛素，或者两者联合使用。
- 如果存在糖尿病症状、严重高血糖、酮症或酮症酸中毒，则需要胰岛素治疗，一旦酸中毒纠正，联合二甲双胍治疗。
儿童和青少年的2型糖尿病目前仍有很多亟待解决的问题，如缺乏长期的青少年糖尿病预防和干预研究，能否在糖尿病前期阶段阻止β细胞功能障碍进展为β细胞衰竭，以及如何有效干预青少年β细胞功能迅速恶化。未来还需要更多的研究来填补这些空白，找到更有针对性的预防和治疗方法。
参考文献
[1]Bacha F, et al. Diabetes Care. 2024 Dec 1;47(12):2038-2049. Pathophysiology and Treatment of Prediabetes and Type 2 Diabetes in Youth.
[2]中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS2024）. 中国糖尿病防治指南（2024版）