一文讲清：免疫治疗相关甲状腺疾病的发病特点与诊治要点
一文讲清：免疫治疗相关甲状腺疾病的发病特点与诊治要点
甲状腺损伤是免疫检查点抑制剂（ICPis）治疗最常见的肿瘤免疫治疗相关不良反应，多见于PD-1抑制剂治疗。
ICPis相关甲状腺损伤发病时机和症状
通常在用药后的几周至几个月内发生；其症状和体征为非特异性，最常见的表现是乏力、疲劳等。
ICPis相关甲状腺损伤的主要临床问题
多数患者早期无明显症状，易漏诊，部分患者病程中出现甲状腺毒症向甲状腺功能减退的转变，需要严密监测调整治疗方案，多数患者甲状腺功能损伤为不可逆，需要终身激素替代治疗。
ICPis相关甲状腺损伤的治疗
应结合有无甲状腺功能障碍和甲状腺功能障碍的类型和程度，决策能否继续使用 ICPis以及是否给予干预药物。定期监测，及时调整治疗方案。
随着肿瘤免疫治疗技术的快速发展，其在多种恶性肿瘤治疗中的应用越来越广泛。免疫检查点抑制剂（ICPis）是目前备受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应（irAEs）。
其中，甲状腺功能异常是常见的内分泌不良反应之一，主要包括甲状腺毒症或甲状腺功能减退。临床上对肿瘤免疫治疗相关甲状腺疾病的诊断和治疗不够及时，有时会影响肿瘤患者的生活质量甚至危及生命。
因此，本文将对免疫治疗相关甲状腺疾病的好发人群与高危因素、免疫治疗相关甲状腺疾病的发病时机、如何诊断及治疗免疫治疗相关甲状腺疾病等问题进行汇总解释，以期深入认识ICPis引起的甲状腺不良反应，完善规范化的诊疗模式，提高肿瘤患者的生活质量。
发病特点
免疫治疗的类型
ICPis通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应Ｔ细胞特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。目前常用于临床的ICPis主要包括3种：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂。
ICPis流行病学
ICPis相关甲状腺功能障碍的发生率为6%～20%，其中，PD-1抑制剂治疗引发甲状腺功能紊乱最为常见，发病率约5%～10%，甲状腺功能减退的发生多于甲状腺毒症。
不同类型的免疫治疗药物可能导致不同的甲状腺功能异常。其中，致甲状腺功能减退风险由高到低依次为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂；致甲状腺毒症风险由高到低依次为PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂。
好发人群及高危因素
甲状腺功能障碍易发生于女性、年龄较轻的人群。
ICPis引起的甲状腺损伤与患者基础甲状腺疾病、促甲状腺激素（TSH）水平、自身抗体滴度（基础自身免疫性疾病）、氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取以及肿瘤免疫微环境状态（循环免疫细胞表型如T细胞、NK细胞、CD56、CD16及HLA-DR）等因素相关。因此，既往有基础甲状腺疾病或自身免疫性疾病的患者，在应用ICPis时需要加强甲状腺功能的监测。
此外，有研究表明，CTLA-4抑制剂所致甲状腺功能障碍具有剂量依赖性（在用药量超过10 mg/kg的患者中尤为明显） ，提示药物剂量可能也是ICPis引起甲状腺损伤的另一重要危险因素。
发病时机
ICPis相关甲状腺损伤出现较早，但其确诊时间跨度较大，短则用药后1周，长则可达停药后2～3年，这与患者多为无症状或症状较轻，或仅表现疲劳等非特异症状有关。
目前各类指南普遍认为，ICPis所致甲状腺功能障碍的发病时间主要在给药后的2～6周。因此建议患者在每个治疗周期开始前（2～3周）应监测甲状腺功能变化，且至少持续5～6个治疗周期。治疗中，如患者出现甲状腺功能异常症状，应立即行相关检查，以明确诊断。
诊治流程
早期诊断
临床表现
ICPis引起的甲状腺损伤多数无症状或症状较轻，有症状者多表现为甲状腺功能减退，如乏力、厌食、便秘、心动过缓或体重增加等；部分患者首发症状为甲状腺毒症，表现为心悸、出汗、怕热、腹泻、震颤、消瘦等；部分患者经历短暂的甲状腺毒症期（多为2～12周）后转为甲状腺功能减退。部分存在基础甲状腺疾病患者，用药后可出现不同程度的病情加重。
激素水平
ICPis引起甲状腺毒症时，其血清TSH水平降低，血清游离甲状腺素（FT4）和（或）游离三碘甲状原氨酸（FT3）水平升高。
ICPis引起原发性甲状腺功能减退时，血清TSH水平升高，血清FT4和（或）FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和（或）FT3水平降低，考虑垂体损伤。
ICPis引起甲状腺炎时，患者可出现高或低甲状腺素血症，或甲状腺激素水平在正常范围内，仅表现为甲状腺相关抗体，如甲状腺抗过氧化物酶抗体（TPOAb）滴度不同程度的升高。
其他检查
促甲状腺素受体抗体（TRAb）有助于甲状腺毒症的病因鉴别。TRAb阴性者，可进一步行甲状腺核素扫描或摄碘率来判断是否是Graves病所致甲状腺功能亢进，超声检查有助于鉴别甲状腺功能亢进和破坏性甲状腺炎。
个体化治疗
- 对于亚临床甲状腺功能异常的无症状患者，仅对临床症状和激素进行监测，暂时不需要治疗。
- 对于有症状的甲状腺毒症，建议无禁忌证的情况下，使用β受体阻滞剂。如确诊Graves病，根据指南进行抗甲状腺药物治疗。
- 甲状腺功能减退有临床症状或TSH＞10 mIU/L，应接受治疗；TSH在5～10 mIU/L，应结合临床症状决定是否治疗。左甲状腺素（L-T4）的推荐剂量为1～1.6 μg/(kg·d)，起始剂量为25～50 μg/d，但是需要根据年龄、并发症和患者的生存预后进行调整（老年人或心脏病患者推荐12.5 μg/d起始）。调整剂量的方式与其他甲状腺功能减退患者相同。
- 甲状腺炎所致的甲状腺毒症缓解后可继之出现甲状腺功能减退，这部分患者在ICPis治疗结束后,甲状腺功能有可能恢复正常。在ICPis治疗期间如启用甲状腺素替代治疗，建议全程检测TSH水平并调整L-T4应用剂量，ICPis治疗结束后，可停用L-T4，但仍需要密切监测临床症状及TSH。首次使用ICPis（CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂）治疗后出现的甲状腺功能障碍，并不是使用其他ICPis的禁忌证。
- 大剂量糖皮质激素并非常规需要，仅用于严重病例，疗效并不确切。目前建议仅当患者出现甲状腺功能亢进危象、黏液性水肿昏迷等急症时，应用糖皮质激素治疗。建议请内分泌科等其他相关科室协助诊治，必要时转诊。
监测和调整
对于发生ICPis相关甲状腺功能损伤的患者，需要监测TSH、FT4水平，每4～6周复查。对于甲状腺毒症患者可能发生甲状腺功能减退时，应每2～3周监测。
小结
肿瘤免疫治疗相关甲状腺疾病的管理需要多学科团队的合作和对患者个体情况的深入理解。通过有效的监测、及时的干预和个体化的治疗策略，最大限度地减轻甲状腺疾病对患者生活质量和治疗效果的影响。