降钙素原指导策略显著降低慢阻肺病急性加重住院患者的抗生素处方率

降钙素原指导策略显著降低慢阻肺病急性加重住院患者的抗生素处方率

2024年12月9日，《Clinical Microbiology and Infection》杂志（IF 10.9）在线发表了中日友好医院曹彬教授团队的一项随机对照研究成果，题为“Procalcitonin-guided use of antibiotic in hospitalized patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized clinical trial”。通讯作者为中日友好医院曹彬教授。该项随机对照研究采用双主要终点设计，与当前临床实践中遵循的GOLD指南推荐抗生素应用策略相比，降钙素原指导策略将慢阻肺急性加重住院患者30天内的抗生素处方率下降了21%，并不影响第30天的治疗成功率。

参与单位及作者

中日友好医院（曹彬，谷晓颖，王业明），北京市大兴区人民医院（盛伟利，王玉玲），北京医院（黄立学），首都医科大学附属北京潞河医院（王金祥，冉春雪，张红旭，王娜），湖南省湘潭市中心医院（蒋明彦 胡超），清华大学医学院（李靓雅），山东省淄博市市立医院（索立俊，刘波，齐晓伟），广西医科大学附属第一医院（何志义，裴广胜）

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是全球患者死亡的主要原因之一，王辰院士牵头完成的我国慢阻肺流行病学调查研究[1]示40岁以上患病人数接近1亿，基数庞大，而急性加重是引起该类患者住院和死亡最常见的原因。GOLD指南[2]中明确提到引起急性加重的首要原因是呼吸道病毒感染，尽管细菌感染和环境因素也可以引起急性加重。但是，美国、欧洲和中国的研究[3-5]均表明临床实践中超过85%的慢阻肺急性加重（AECOPD）患者接受了抗生素治疗，这表明当下的抗生素应用策略存在过度使用的风险。目前GOLD指南针对这部分人群的抗生素推荐策略主要基于1987年提出的Anthonisen分型[6]，主要基于脓性痰提示细菌感染的假设，但是也有研究表明脓性痰并不是细菌感染的可靠标记物[7,8]。

如何准确识别细菌感染引起的慢阻肺急性加重是合理应用抗生素的前提，降钙素原（PCT）有望成为指导该类人群抗生素应用的生物标记物。以前针对PCT指导抗生素应用的研究主要集中在下呼吸道感染人群，未有高质量研究针对AECOPD人群进行探索。GOLD指南[2]也明确提到缺乏高质量、大样本的临床研究来证实PCT对该类患者指导抗生素应用的实际价值。因此，本研究的假设是：与GOLD指南推荐的抗生素策略比，PCT指导的抗生素应用策略可以降低AECOPD患者的抗生素使用率，而并不会影响治疗成功率。

研究设计

采取前瞻性、多中心、随机对照研究设计，纳入慢阻肺急性加重住院患者。采取双主要终点，第一个主要终点是入组后30天内的抗生素使用率（优效设计），第二个主要终点是入组后第30天的治疗成功率（非劣效设计）。

PCT组抗生素推荐方案：PCT＜0.1ng/ml，强烈不推荐应用抗菌药物治疗；PCT在0.1～0.25ng/ml之间同时患者无脓性痰，不推荐应用抗菌药物治疗；PCT在0.1～0.25ng/ml之间同时患者出现脓性痰，推荐应用抗菌药物治疗；PCT>0.25ng/ml，强烈推荐应用抗菌药物。

GOLD指南组抗生素推荐方案：推荐Anthonisen分型I型和含脓性痰II型患者以及接受机械通气患者应用抗菌药物治疗，其他患者不推荐应用抗菌药物。（Anthonisen分型[6]：同时具备呼吸困难加重，脓性痰，痰量增加三项者为I型；具备其中2项者为II型；具备其中1项者为III型。）

研究结果

自2020年1月至2023年4月，共筛查6家医院3791名住院患者，最终纳入455名AECOPD患者，其中PCT组229名，GOLD组226名，最终407名患者完成了30天的随访。基于ITT分析结果如下：

主要终点一：入组后30天内抗生素使用率：PCT组较GOLD组下降了21%。

主要终点二：入组后第30天治疗成功率：PCT组和GOLD组相近，且呈现出优于GOLD组的趋势，达到非劣效界值10%标准。

次要终点：与GOLD组相比，PCT组显著减少了入组后第1天的抗生素处方率，住院期间的抗生素处方率以及住院期间抗生素使用天数。两组在其他方面没有显著差异，包括住院时间、再次急性加重率、再入院率、ICU入住率和30天死亡率。

基于PCT的亚组分析显示：PCT水平<0.1ng/ml的患者中，PCT组的30天内抗生素使用率较指南组降低了27%。而PCT水平0.1-0.25ng/ml和>0.25ng/ml的患者中，PCT组和GOLD指南组抗生素使用率没有差异。

研究设计创新性和难度

1、本研究采取双主要终点设计，同时兼顾有效性和安全性，抗生素使用率采取优效设计，治疗成功率采取非劣效设计；

2、既往PCT指导慢阻肺急性加重的抗生素推荐策略中，针对PCT水平为0.1~0.25 ng/ml的推荐意见由临床医师根据患者情况自行决定，这将会带来临床实践中的高度异质性。本研究对于该区间患者给出了简单可行的实际推荐建议，保证了研究过程中的一致性和后续临床推广应用过程中的可重复性。

3、不同研究中心PCT检测试剂不同，为保证检测结果的一致性和可比性，参考既往发表的PCT高质量研究，本研究统一不同研究中心的PCT检测试剂，应用如下3种检测试剂：B·R·A·H·M·S PCT sensitive KRYPTOR assay (Thermo Fisher Scientific, Hennigsdorf, Germany), Roche Elecsys B·R·A·H·M·S PCT assay, the BioMérieux’s Vidas B·R·A·H·M·S PCT assay.

研究意义

该项大样本、多中心随机对照研究证明基于PCT的抗生素策略相较于当前GOLD指南推荐方案可以显著降低抗生素使用率，并不影响治疗成功率。抗生素过度使用大大增加经济负担、不良反应，并增加细菌耐药的风险。GOLD 2024指南[9]尚未明确PCT指导AECOPD患者应用抗生素的应用价值。本研究为规范AECOPD住院患者的抗生素应用提出了切实可行、安全有效的方案，为减少抗生素应用提供参考价值。

本研究中观察到抗生素使用率显著下降的主要原因是约2/3的AECOPD患者入院时PCT水平低于0.1ng/ml，我们团队前期一项随机对照研究结果也表明针对低PCT水平患者接受抗生素治疗不会带来额外获益[10]。上述结果能够反映绝大多数AECOPD住院患者PCT水平较低，并不是由于细菌感染，针对PCT<0.1ng/ml患者不使用抗生素是安全有效的。本研究中纳入的PCT>0.1ng/ml患者数量相对较少，亚组分析中未能观察到这类人群中在PCT指导的抗生素应用中获益趋势，需要大样本的研究进一步探索实际应用价值。

论文在线发表后，荷兰马斯特里赫特大学医学中心呼吸内科主任/ ERS 研究员Frits Franssen在twitter上转发本文，并附研究结果。CMI杂志评审专家：AECOPD患者有过度应用抗生素风险，既往PCT指导下呼吸道感染患者应用抗生素的研究，亚组分析涉及AECOPD，但没有针对COPD的专门研究，可能会引发大家对亚组分析结果可靠性的担忧。本研究设计巧妙，执行良好，结果有优化AECOPD患者抗生素处方率的潜质，很好的解决了临床问题。

参考文献

[1] Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross- sectional study. Lancet 2018;391:1706–17.

[2] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. gold, 2020. Available: http:// www. goldcopd. org

[3] Lindenauer PK, Pekow P, Gao S, et al. Quality of care for patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2006;144:894–903.

[4] López- Campos JL, Hartl S, Pozo- Rodriguez F, et al. Antibiotic prescription for COPD exacerbations admitted to hospital: European COPD audit. PLoS One 2015;10:e0124374.

[5] Ma Y, Huang K, Liang C, et al. Real- World antibiotic use in treating acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) in China: evidence from the ACURE study. Front Pharmacol 2021;12:649884.

[6] Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196–204.

[7] Brusse- Keizer MGJ, Grotenhuis AJ, Kerstjens HAM, et al. Relation of sputum colour to bacterial load in acute exacerbations of COPD. Respir Med 2009;103:601–6.

[8] Daniels JMA, de Graaff CS, Vlaspolder F, et al. Sputum colour reported by patients is not a reliable marker of the presence of bacteria in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Microbiol Infect 2010;16:583–8.

[9] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. gold, 2024. Available: http:// www.goldcopd. Org.

[10] Huang L, Wang J, Gu X, et al. Procalcitonin-guided initiation of antibiotics in AECOPD inpatients: study protocol for a multicenter randomised controlled trial. BMJ Open. 2021 Aug 5;11(8):e049515. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-049515.

• 中日友好医院曹彬教授为本论文通讯作者。北京市大兴区人民医院盛伟利，中日友好医院谷晓颖，王业明，北京医院黄立学，首都医科大学附属北京潞河医院王金祥，湖南省湘潭市中心医院蒋明彦为本论文的共同第一作者。

本研究得到湘潭市科技局科技创新培育计划基金的支持