脉冲电场消融技术及其在胰腺癌治疗中的应用
脉冲电场消融技术及其在胰腺癌治疗中的应用
胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，在全球癌症相关死亡中排名第六，80%的患者在诊断时已经处于中晚期，患者5年生存率不足15%。近年来，临床研究表明以射频消融、微波消融及冷冻消融为代表的局部消融手段能够缓解症状，延长患者总生存期。然而，由于胰腺癌尤其是胰头癌周围管腔结构较多，依赖于温度的冷或热消融手术易损伤胰管、胆管以及邻近血管，导致胆胰瘘甚至大出血。脉冲电场消融（pulsed field ablation, PFA）技术作为近年来新兴的非热消融手段，对肿瘤细胞实现精确消融的同时不损伤组织支架结构，这使得其在胰腺癌的治疗中具有独特的优势。目前，在中国临床肿瘤学会2022年版胰腺癌诊疗指南中，将基于微秒电脉冲的PFA即不可逆电穿孔（irreversible electroporation, IRE）消融作为临界可切除胰腺癌治疗的Ⅲ级专家推荐方案。笔者团队自2017年起在国内率先开展了PFA生物效应基础研究和技术研发工作，基于消化系统肿瘤的临床特点和内镜外科技术的发展趋势，创新性提出经自然腔道实施内镜下PFA治疗肿瘤的设想，并取得了一定的成果。笔者基于团队近年来在该领域的研究基础，系统性阐述PFA技术及其治疗胰腺癌的临床研究进展，并对该技术未来的发展方向进行分析和讨论。
PFA设备的研究现状
目前临床成熟的肿瘤PFA设备主要是基于微秒脉冲源的IRE消融设备。利用微秒电脉冲实现肿瘤消融的设想最早由Rubinsky教授提出，其团队于2007年成功研制了首台高压电脉冲消融设备即纳米刀肿瘤消融系统（NanoKnife system），相关技术由AngioDynamics公司技术转化后于2011年经FDA批准上市，临床医师称之为“纳米刀”，是最早在临床使用的IRE设备，目前已经推出到第3代。NanoKnife已在北美、欧洲和亚洲等多个国家和地区开展临床研究，是目前唯一获得多个国家监管机构批准用于临床的PFA消融系统，已被广泛应用于胰腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌等肿瘤的消融治疗。中山大学附属肿瘤医院李升平教授团队2015年在国内率先引进纳米刀这项消融技术，是国内最早开展胰腺癌纳米刀消融的单位之一。此外，他们在国内率先开展了纳米刀联合放化疗、纳米刀联合免疫疗法等治疗局部进展期胰腺癌，使局部进展期胰腺癌患者的总生存期从68个月延长至26个月，部分患者生存时间长达45年。由美国Harvard Bioscience公司研制的BTX ECM系列电穿孔仪是当前实验室最为常用的微秒电脉冲发生设备，该设备被广泛用于将抗癌基因或小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）引入肿瘤细胞，以研究基因功能和开发新型治疗方法，目前主要用于IRE消融肿瘤的临床前研究中。
近年来，国产IRE消融设备研发也取得了重大进展。由上海睿刀医疗科技有限公司生产的复合陡脉冲治疗设备，通过对肿瘤组织施加高强度、微秒级脉宽、正负双极性的复合脉冲，使肿瘤细胞发生IRE而死亡，达到消融肿瘤的目的。该设备于2021年4月获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）的注册审批与生产许可，并已在全国多家医疗机构进行了临床应用。国内临床工作者采用该设备开展了一项多中心非随机对照试验，共纳入117例患者，探讨了高频不可逆电穿孔（high⁃frequency irreversible electroporation, H⁃FIRE）治疗前列腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，H⁃FIRE治疗前列腺癌的短期肿瘤控制方面表现良好,可有效地保留患者的尿控功能，提高生活质量,降低围术期并发症的发生概率。目前该设备已拓展至良性前列腺增生病变及肝癌、胰腺癌等其他肿瘤中的临床治疗中。上海诺生医疗研发的复合陡脉冲治疗设备“艾尔易.BPH”是全球首款将IRE技术应用于前列腺增生治疗的PFA设备，它可以在彻底消融前列腺增生区域的同时不损伤周围血管和神经，有效保留患者的尿控功能和性功能。该公司同时还研发了可用于前列腺癌治疗的“艾尔易.PCa”PFA设备，并于2021年获得NMPA的Ⅲ类医疗器械认证，已在国内多家三甲医院中开展临床研究，获得了泌尿外科专家的广泛认可。北京赛诺微公司研发的DophiTM N3000陡脉冲治疗系统具有实时组织温度监测模块以及心电脉冲同步模块，能够更好地保护神经和血管，提升手术的安全性。此外，该设备搭载了基于先进人工智能算法的术前规划系统，智能化地为临床医师提供术前方案规划，提高手术精准度。由天津远山医疗（鹰泰利安康的母公司）研发的艾尔易陡脉冲微创治疗系统也获得NMPA批准上市，主要用于肝脏恶性实体肿瘤的消融治疗，该设备具有较高的精准度和低温效应。
PFA治疗电极及消融术式的优化
PFA治疗电极的结构和布置决定消融电场的形式及分布。PFA肿瘤治疗的电极设计主要分为两大类：针式电极和导管电极。针式电极主要用于实体瘤的消融治疗，常见的治疗途径包括开腹手术、经腹腔镜手术以及经皮穿刺3种方式，这也是现阶段临床上治疗肿瘤最常用的消融方式。开腹手术中进行的PFA是在术者直视下进行，通过直接开腹操作更准确地定位并消融肿瘤。这种方法有助于提高消融的精度，特别适用于定位较难的胰腺肿瘤。相比之下，经皮穿刺PFA消融则更多依赖CT和超声的引导。CT引导下的穿刺过程中，需进行腹部CT平扫，并进行多方位的三维重建，以确定电极的位置及针间距离，并监测穿刺过程中是否损伤了重要脏器或其他关键组织。针式电极仅适用于实体脏器的肿瘤，对于发生于管腔结构黏膜组织的肿瘤则不适用。此外，针式电极可能导致局部肿瘤出血，进而增加肿瘤细胞播散和转移的风险。
导管电极适用于管腔结构的肿瘤治疗和经内镜介入的治疗方式。与传统针式电极相比，导管电极能够与内窥镜系统紧密结合，精准抵达肿瘤区域。导管电极通常采用双极或多极阵列设计，提高了脉冲电场的均匀分布，并多点同步消融实现更广泛治疗区域的覆盖。2017年，笔者团队创新性地提出了经自然腔道实施内镜下脉冲电场肿瘤消融的设想。相比传统的针式电极消融，内镜下PFA可使消融电极与肿瘤组织更加紧密贴合，从而提高脉冲能量的聚焦性，减少了手术创伤，降低了肿瘤沿针道播散、出血或管壁穿孔等并发症的风险。基于笔者团队成功研发并创建的ERCP联合高压脉冲电场的微创肝胆胰肿瘤精准治疗工作站，2023年笔者团队在西安交通大学第一附属医院肝胆外科成功实施了全球首例内镜下PFA消融术，为1例局部晚期胰腺癌患者提供了精准治疗，患者术后恢复良好。这项技术不仅为管腔肿瘤的治疗提供了更安全、更先进的治疗手段，也大幅减少了手术创伤，极大地拓展了PFA技术的临床应用领域。基于笔者在磁外科领域的研究基础，2018年笔者团队首次提出了内窥镜下磁锚定PFA治疗消化道早癌的临床方案。该方案结合磁锚定技术与内镜技术，将治疗电极精准置入消化道内，并通过治疗规划软件进行方案设计和疗效评估，最终集成为陡电脉冲微创消化道肿瘤消融系统。通过大动物实验验证了内镜下磁锚定无创电脉冲消融消化道组织的可行性、安全性和有效性。近期，笔者团队拟计划开展内镜下黏膜病变消融的前瞻性、单中心、单组小样本试验，旨在为消化道黏膜病变提供一种全新的微创、安全的治疗手段。
因受到治疗电压强度的限制，通过自然腔道进入的单根导管电极形成的治疗电场轴向深度有限，覆盖范围局限，仅适用于自然管腔内肿瘤与局限于管腔壁浅层的早期肿瘤。对于浸润深度较深、且肿瘤体积较大的中晚期肿瘤，因其不能形成完全包绕肿瘤的治疗电场，治疗效果有限。因此，笔者团队未来拟通过结合内镜以及血管介入技术，将治疗电极通过内镜的方式导入消化道等自然腔道，并通过血管介入的方式将治疗电极引导至肿瘤局部的血管，从而引入多根电极形成包绕肿瘤的电场，达到更为彻底的肿瘤消融治疗。
PFA治疗胰腺癌的临床研究
目前应用于胰腺癌临床治疗的PFA设备主要是基于微秒脉冲源的IRE消融技术，该技术通过在细胞膜上产生纳米级孔道，引起细胞内外环境失衡，导致肿瘤细胞死亡。IRE已在原发性和转移性肝癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌等肿瘤的临床治疗中展示出良好的治疗效果。2012年Narayanan等首次评估了经皮IRE消融胰腺癌的可行性和安全性。该研究共纳入14例胰腺癌患者，未发生与手术直接相关的死亡事件，证实了IRE治疗胰腺癌的安全性。2013年，Martin等在一项前瞻性、多中心研究中，对54例局部进展期胰腺癌患者进行IRE治疗，并与85例接受标准化疗的Ⅲ期胰腺癌患者进行了对比分析。结果显示，IRE组患者的局部无进展生存期和总生存期均显著延长（14个月比6个月，P=0.010；20个月比13个月，P=0.030），提示IRE可显著延长局部进展期胰腺癌患者生存期。进一步研究发现IRE的非热消融特性使其更适合于消融解剖结构复杂、毗邻重要管腔结构的胰腺癌。2015年，NMPA首次批准IRE消融技术用于临床肿瘤患者的治疗，李升平教授团队在国内率先开展了大量IRE治疗胰腺癌的临床研究，证实了IRE在局部晚期胰腺癌治疗中具有显著优势，尤其在难以手术切除的患者中，IRE可显著延长患者的生存期并改善生活质量。
IRE可在细胞膜上形成不可逆的纳米级的穿孔，从而导致细胞膜的完整性破坏，细胞内外的离子和小分子物质因此得以自由流动。细胞内的物质（如蛋白质、核酸、代谢物等）泄漏到细胞外基质中，激活免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞，进一步激活其他免疫效应细胞从而引发抗肿瘤免疫反应。基于IRE介导的生物学效应，科研工作者正在积极探索IRE联合化疗或免疫治疗改善胰腺癌患者的生存预后。目前，已有多项研究探讨了IRE联合化疗及IRE联合免疫疗法治疗胰腺癌的临床疗效，研究对象均集中在晚期胰腺癌患者。IRE联合化疗的研究结果显示，相较于单独化疗组或单独IRE治疗组，IRE联合化疗可显著提高患者局部无进展生存期和总生存期，降低术后死亡率，最长中位总生存期可超过17个月。同时，IRE与免疫治疗的联合应用显示出协同抗肿瘤的效果，特别是在与自然杀伤细胞或免疫检查点抑制剂（如Nivolumab）联合使用时，患者中位总生存期可延长至18个月。以上研究为IRE联合其他疗法治疗胰腺癌奠定了临床实践基础，也展示了IRE在胰腺癌综合治疗中良好的应用前景。
小结与展望
PFA作为肿瘤治疗领域的新兴物理消融技术，展现出良好的治疗前景，特别是在难以通过传统手术切除的中晚期肿瘤中。然而作为一项新兴技术，PFA仍然面临一定的困境与挑战。
消融设备的优化：现有的PFA消融设备在精确性和可操作性方面仍有较大的提升空间。脉冲参数如电压、频率、脉冲宽度和脉冲间隔的精确控制对于实现理想的治疗效果至关重要。新型治疗电极的研发也是未来的研究重点。研发适应不同肿瘤形态的新型电极设备，如可变形电极、多极电极和智能电极等，将有助于提高治疗的精确性和灵活性，从而实现更加有效的肿瘤消融。
治疗效果的实时评估：目前临床上难以在PFA手术过程中准确评估消融的范围和效果，研究人员正在积极探索原位成像技术，如电阻抗断层摄影和磁共振电阻抗断层摄影。这些成像方法已被证明能够实时监测电场在组织中的分布，从而帮助术者在手术过程中动态调整治疗参数，确保消融效果的有效性和精确性。未来还需进一步验证这些技术在临床环境中的可行性和可靠性，并开发简便易用的实时监测设备，使其能够广泛应用于临床实践。
联合治疗策略的优化与临床验证：关于PFA与其他治疗手段的联合应用研究仍处于起步阶段。PFA与化疗、放疗、免疫治疗或靶向治疗的联合使用，可能会带来协同治疗的效果。因此，未来不仅应深入探究PFA与其他治疗手段的协同机制，还应开展大规模、长时间的临床试验，以确定最佳的联合治疗方案。
并发症处理与护理标准的制定：PFA技术虽然因其非热效应在减少周围组织损伤方面具有一定优势，但治疗过程中仍可能引发一些并发症，如局部炎症反应、血管或神经损伤等。因此，未来需制定标准化的护理方案和管理策略应对潜在并发症。随着更多临床经验的积累，护理方案应根据最新的研究成果不断更新和优化，以确保患者在接受IRE治疗时获得最佳的照护和支持。
总之，PFA在肿瘤治疗领域具有巨大的潜力，但要实现其广泛应用，仍需克服诸多技术、临床和安全性方面的挑战。相信通过不断改进设备、优化技术参数、发展实时治疗评估手段、验证联合治疗策略的有效性以及制定完善的护理标准，未来的研究有望将这一新兴技术进一步成熟化，以期为临床肿瘤患者带来新的治疗选择。
本文原文来自《中华胰腺病杂志》