两篇顶刊论文开发阿尔茨海默病新疗法，精准清除神经元内毒性tau蛋白

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两篇顶刊论文开发阿尔茨海默病新疗法，精准清除神经元内毒性tau蛋白

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澎湃

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阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征是大脑神经元中tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的错误折叠和聚集。虽然目前有一些针对Aβ蛋白的抗体疗法，但tau蛋白的"缠结"主要在神经元内部形成，治疗性抗体很难进入细胞内部并接触细胞内的tau蛋白。近日，剑桥大学的研究人员接连在Cell和Science期刊发表两篇研究论文，开发了两种利用TRIM21蛋白精准清除毒性tau蛋白聚集体的阿尔茨海默病新疗法，为该疾病的治疗带来了新的希望。

图1. 精准降解tau蛋白聚集体

TRIM21蛋白的独特功能

这两篇论文中使用的靶向tau蛋白缠结的新技术，利用了英国医学研究委员会分子生物学实验室Leo James教授团队2010年发表于PNAS的研究成果，该研究揭示了一种名为TRIM21的独特蛋白质在免疫系统对抗病毒中的作用。

在细胞外，我们身体产生的抗体与入侵的病毒结合。当结合了抗体的病毒进入细胞时，TRIM21会检测到其存在，并将其标记为"垃圾"，然后将其交给细胞中的"垃圾槽"——蛋白酶体进行销毁。

2023年3月，该团队在Science期刊发表论文，证实了TRIM21可以被重新利用来破坏阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集体。通过将与病毒结合的抗体替换为与tau蛋白结合的抗体，TRIM21被重新定向，将tau蛋白聚集物发送到蛋白酶体并将其破坏。

TRIM21特别适合这项工作，因为它具有一种特殊的功能——其蛋白质中的"RING"结构域只有在两个或更多TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着只有当TRIM21蛋白质与相邻的tau蛋白聚集体结合时，它才会激活并标记其目标进行破坏。

两种新型疗法的开发

在这两项最新研究中，研究团队利用TRIM21创建了两种靶向tau蛋白聚集体的新疗法。

发表于Science的论文介绍了第一种疗法"RING-nanobody"，是将结合tau蛋白的纳米抗体与TRIM21-RING融合，这些纳米抗体携带了TRIM21-RING靶向tau蛋白，当tau蛋白形成聚集体时，导致TRIM21-RING被激活，从而诱导聚集体降解。

发表于Cell的论文介绍了第二种疗法"RING-bait"，是将TRIM21-RING连接到tau蛋白本身，与RING连接的tau蛋白充当诱饵，当tau蛋白聚集物将其合并，TRIM21-RING也被合并，一旦多个"RING-bait"被合并到tau蛋白聚集体中，它们就会被激活并导致整个聚集体被降解。

初步的细胞实验显示，这两种基于TRIM21的疗法能够清除细胞中的tau蛋白缠结，而且正如预期的那样，"健康"tau蛋白没有受到破坏。

疗效验证与潜在应用

论文共同通讯作者、剑桥大学的Will McEwan教授表示，tau蛋白聚集体隐藏在脑细胞内，很难被降解。这些基于TRIM21的新疗法可以直接在细胞内递送，而大多数tau蛋白聚集体就位于细胞内。这些新方法超出了目前正在临床试验的ASO疗法所能达到的效果，可以避免清除健康的tau蛋白产生的任何潜在长期副作用。

由于不同的神经退行性疾病可能有不同类型的错误折叠的tau蛋白，在这项发表于Cell的研究中，研究团队在含有tau蛋白聚集体的人类细胞上验证了这些新疗法，这些细胞来自阿尔茨海默病（AD）患者或进行性核上性麻痹（PSP）患者捐赠大脑组织，这些患者有着不同的错误折叠的tau蛋白结构。结果显示，"RING-bait"疗法能够阻止阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹患者大脑中的蛋白质诱导的tau蛋白聚集。

论文共同通讯作者、英国医学研究委员会分子生物学实验室的Leo James教授表示，神经退行性疾病可以产生多种形式错误折叠的tau蛋白，这使得我们需要为每种疾病开发不同的治疗方法。而"RING-bait"疗法的一个有用之处在于，由于它与tau蛋白相连，因此它是一种通用的"特洛伊木马"，可以像细胞自身的错误折叠tau蛋白一样被整合到不同类型的tau蛋白聚集体中，进而诱导tau蛋白聚集体的降解。