重磅丨第四代ALK靶向药NVL-655，最新临床试验数据公布

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重磅丨第四代ALK靶向药NVL-655，最新临床试验数据公布

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网易

https://m.163.com/dy/article/JJB0G9CA0556700B.html

ALK重排发生在高达约5%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移，约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治疗后出现耐药性突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的治疗标准。

2024年5月16日，Nuvalen公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。

NVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI。从设计上，NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性，以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。

近日，ESMO会议上Nuvalent公司发布了NVL-655在ALK阳性实体瘤的1/2期ALKOVE-1研究的最新数据。

1期研究数据

ALKOVE-1（NCT05384626）是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究，截至2024年6月15日，剂量递增阶段纳入了133例ALK融合阳性实体瘤患者，接受了NVL-655（剂量范围为15-200mg每天一次）的治疗。患者的中位年龄57岁，98%为NSCLC，脑转移56%；68例患者有ALK二次突变，其中单突变34例，复合突变34例，35例有G1202R突变（单一或复合）；中位治疗线数3，既往治疗中，56%接受过化疗，43%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），96%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），84%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。

其中RP2D（2期推荐剂量）患者52例，患者的中位年龄59岁，均为NSCLC，脑转移60%；28例患者有ALK二次突变，其中单突变15例，复合突变13例，15例有G1202R突变（单一或复合）；中位治疗线数4，既往治疗中，58%接受过化疗，46%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），94%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），85%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。

研究结果：

所有剂量组有103例患者可供疗效评估，总体客观缓解率（ORR）为38%（39/103），中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月。其中洛拉替尼耐药（n=85），ORR为35%，DOR为9.2个月 [任意ALK突变（n=49），ORR为47%；复合突变（n=28），ORR为54%] 。未使用过洛拉替尼（n=17例），ORR为53%。
RP2D组有39例患者可供疗效评估，ORR为38%（15/39），DOR尚未成熟（NR），半年以上100%。其中洛拉替尼耐药（n=31），ORR为35% [任意ALK突变（n=16），ORR为50%；复合突变（n=11），ORR为64%]。
脑转移：15例脑转移患者可供评估颅内病灶疗效，a. 洛拉替尼耐药13例，其中完全缓解1例，部分缓解1例，疾病稳定8例；b. 未使用过洛拉替尼2例，其中部分缓解1例，疾病稳定1例。c. 颅内病灶缓解患者治疗已持续6.7-14.4+个月。
安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，在200mg每天一次时，仍未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的TRAE（≥10%）是转氨酶升高（ALT升高34%，≥3级14%；AST升高30%，≥3级9%）、便秘（16%）、味觉障碍（13%）和恶心（12%）。因不良反应，15%的患者减量，2%的患者停药。