北大团队Nature发文：创新靶向共价放射配体技术突破肿瘤治疗瓶颈

北大团队Nature发文：创新靶向共价放射配体技术突破肿瘤治疗瓶颈

近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博教授团队在Nature期刊发表重要研究成果，开发出一种新型靶向共价放射配体（CTR）技术，突破了传统放射配体在肿瘤治疗中的疗效瓶颈，为癌症患者带来了新的希望。

靶向放射性核素治疗（TRT）是一种革命性的肿瘤治疗方法，能够精准针对晚期转移病灶，而肿瘤转移是导致超过90%肿瘤患者死亡的主要原因。TRT通过高亲和力的放射配体将放射性核素递送至肿瘤病灶，实现分子级别的精准放疗。近年来，美国FDA已批准放射性药物用于神经内分泌瘤和前列腺癌转移的治疗。

然而，传统放射配体由于与靶点的可逆结合特性，往往导致肿瘤滞留不足，影响治疗效果。为解决这一难题，刘志博教授团队创新性地开发了靶向共价放射配体（CTR）技术。CTR通过在放射配体上引入基于二代“点击化学”硫(Ⅵ)-氟交换反应（SuFEx）的“潜弹头”，实现对靶蛋白的共价连接，从而将放射性核素不可逆地固定在肿瘤靶标上。

研究团队在小鼠模型中验证了CTR技术的有效性。通过优化共价弹头的设计，他们发现安装氟代硫酸酯弹头的CTR-FAPI能够在体外实现超过80%的FAP共价结合，并在6天内保持稳定。进一步的质谱分析和分子动力学模拟证实了共价连接的特异性和稳定性。

在临床前研究中，CTR-FAPI显示出显著的肿瘤摄取优势。使用Ga-68标记的CTR-FAPI在小鼠模型中实现了比传统FAPI高2倍以上的肿瘤摄取，且健康组织摄取迅速清除。在初步的临床研究中，CTR-FAPI在甲状腺髓样癌病灶的识别上优于传统FAPI-PET/CT，显示出更高的灵敏度。

研究团队还评估了CTR-FAPI的长期药代动力学和治疗效果。使用长半衰期的Y-86和Lu-177标记的CTR-FAPI显示肿瘤摄取显著增加，治疗效果大幅提升。在小鼠模型中，Lu-177和Ac-225标记的CTR-FAPI几乎完全抑制了FAP高表达肿瘤的生长。

这项研究不仅为FAP靶向放射配体的发展提供了突破性解决方案，也为其他靶向放射性药物的设计开辟了新途径。CTR技术的创新性在于其独特的共价连接机制，能够在保证高选择性的同时，显著提高肿瘤滞留时间，为癌症患者带来更有效的治疗选择。

本文原文来自北京大学肿瘤医院官网