脂肪肝病综合治疗：生活方式、药物治疗“两手抓”
脂肪肝病综合治疗：生活方式、药物治疗“两手抓”
代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）是一种与代谢综合征密切相关的肝脏疾病，其发病率在全球范围内持续上升，与肥胖和2型糖尿病的流行趋势密切相关。近期，European Journal of Internal Medicine杂志发表了一篇综述文章，系统阐述了MASLD的治疗和管理最新进展，包括生活方式干预和药物治疗两个方面。
减重逆转MASLD：生活方式干预的重要性
MASLD的发病机制复杂，涉及遗传、代谢、环境和生活方式等多个因素。其中，西方化的饮食模式，尤其是高饱和脂肪、加工肉类、甜饮料和高血糖指数碳水化合物的摄入，是促进MASLD发病的关键因素。
国际指南推荐将生活方式干预作为MASLD治疗的基础，包括减重、管理代谢共病和饮酒。既往研究显示，减重7%可使90%的MASH患者症状缓解，减重10%可使45%的患者纤维化逆转。地中海饮食和适量的咖啡摄入被认为有益于MASLD患者。低脂和低碳水化合物饮食、间歇性禁食等饮食方法在减少脂肪肝和体重方面显示出潜力，但结果的稳健性受限于试验数量少、缺乏肝活检和研究队列异质性。对于肝硬化患者，建议增加蛋白质摄入；而“瘦”MASLD患者也需定期随访，以防疾病进展。
生活方式治疗和定期体育活动对减少内脏脂肪有积极影响，能改善胰岛素敏感性，减少肝脏新脂肪生成。提高运动干预的依从性对MASLD患者至关重要，个性化治疗计划可显著改善肝脏炎性标志物，并增加肠道微生物群的丰富度，对肠肝轴产生积极影响。
图1 MASLD的治疗策略
MASH药物治疗：PPAR激动剂成为新选择？
尽管生活方式的改变被认为是MASLD治疗的基石，但药物治疗在特定患者群体中，尤其是那些处于疾病进展高风险的“高危MASH”患者中，也显示出了重要作用。
PPAR激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂是一类重要的核受体，它们在调节多种代谢过程中发挥作用。噻唑烷二酮类药物（TZD），如吡格列酮，已在T2D治疗中显示出效果，并正在研究其对MASH的疗效。吡格列酮能改善脂肪性肝炎的组织学特征，并有助于T2D患者的血糖控制和血脂改善，但体重增加、骨质流失和膀胱癌风险等不良反应限制了其应用。目前，吡格列酮在非肝硬化MASH患者中的安全性看似可靠，但因缺乏大规模Ⅲ期临床试验数据，其治疗推荐地位尚未确定。
全PPAR激动剂Lanifibranor在一项24周的Ⅱb期NATIVE研究中，1200 mg剂量组在改善脂肪变性和坏死性炎症方面效果显著，49%的患者得到改善，而安慰剂组为27%（P=0.004）。Lanifibranor还降低了至少一个纤维化阶段的患者比例，1 200 mg剂量组为42%，安慰剂组为24%（P=0.01），并提高了高密度脂蛋白胆固醇水平。Lanifibranor表现出良好的耐受性，仅有轻微的体重增加（3%）。目前，Lanifibranor的大型Ⅲ期注册试验正在进行中。
图3 Lanifibranor通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动作用对代谢的影响
GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂是一类用于治T2D的药物，它们通过刺激胰岛素分泌和增加周围胰岛素敏感性来改善血糖控制。LEAN试验的结果显示，利拉鲁肽治疗组中，39%的患者实现了脂肪肝病逆转，而安慰剂组为9%。此外，利拉鲁肽治疗组患者平均体重减轻2.1 kg，但研究并未证明肝脏的益处是否独立于体重减轻之外。
此外，一项Ⅱ期临床研究中，320例患者接受不同剂量的司美格鲁肽治疗，所有治疗组均实现了脂肪肝病的逆转，但对纤维化没有显著影响（图3）。
图4 Resmetirom对肝脏的代谢效应
甲状腺激素受体激动剂的潜力
甲状腺激素与肝脏功能紧密相关，调节脂肪生成、脂肪酸氧化等过程。THR-β亚型在肝脏中选择性表达，负责甲状腺激素对肝脏的影响（图4）。Resmetirom是一种THR-β口服激动剂，在一项针对2-3期纤维化脂肪肝病的Ⅲ期研究中显示出积极效果，100 mg和80 mg的剂量均能实现脂肪肝病逆转和纤维化改善（26%～30% vs.10%，P＜0.0001），同时降低16%的LDL胆固醇水平（P＜0.0001），且耐受性良好，主要不良反应为轻度胃肠道反应。
FGF21类似物
FGF21是一种应激和运动诱导的激素，参与能量平衡调节以及糖脂代谢。Pegozafermin是一种FGF21长效重组类似物，在一项针对2～3期纤维化脂肪肝病患者的随机、双盲、24周对照试验中，30 mg/周和44 mg/2周的剂量均能改善纤维化（分别为26%和27%），而安慰剂组为7%。Pegozafermin耐受性良好，仅有一例急性胰腺炎的报告。
其他药物治疗
维生素E在PIVENS Ⅲ期试验中，800 IU/日的剂量治疗96周，36%的患者实现了脂肪肝病的逆转，但对纤维化无影响。Obeticholic酸（OCA）是一种FXR激动剂，在FLINT Ⅱb期试验中，25 mg/ｄ的剂量治疗72周，35%的患者纤维化评分降低一个等级，而安慰剂组为19%。然而，由于安全性考虑，试验已停止。此外，SGLT2抑制剂、二甲双胍和UDCA在脂肪肝病治疗中的潜力也得到了讨论，但目前尚无足够的证据支持它们的使用。
药物治疗面临的挑战包括不良反应、个体化治疗方案制定及长期疗效和安全性的评估。例如，尽管PPAR激动剂在改善代谢参数方面显示出潜力，但其长期使用的安全性仍需进一步验证。此外，药物治疗的效果往往需要与生活方式干预相结合，以实现最佳的治疗效果。因此，未来的研究需要在这些领域提供更多的证据，以指导临床实践和药物开发。
参考文献
ARMANDI A, BUGIANESI E. Dietary and pharmacological treatment in patients with metabolic-dysfunction associated steatotic liver disease[J]. Eur J Intern Med, 2024, 122: 20-27. DOI: 10.1016/j.ejim.2024.01.005.
本文原文来自：医学论坛网消化肝病