关注冠心病残余风险
关注冠心病残余风险
2024年9月29日是第25个世界心脏日，本届节日主题是：心行合一。为提高民众对心脏健康的重视程度，增加预防心脏疾病的意识，世界心脏联盟发起心脏日(World Heart Day)活动。以促进全球心血管疾病的预防，为传播心血管疾病预防的最新资讯创造良好的机会，致力于控制全球心脏病和脑卒中的发生，延长人类寿命，改善生活质量。
什么是冠心病？
心脏病是一个包罗万象的短语，指的是影响心脏结构及其工作方式的各种疾病。心脏病是美国的主要死因。冠心病是一种心脏疾病，其中心脏的动脉不能向心脏输送足够的富氧血液。它有时也被称为冠状动脉疾病（CHD）或缺血性心脏病。
动脉粥样硬化斑块形成是冠状动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）的病理生理驱动因素。当向心肌供血的动脉出现硬化和狭窄时，冠状动脉粥样硬化性疾病就会发生，这是由于胆固醇和其他物质的积累在他们的内壁上，称为斑块。这种积聚被称为动脉粥样硬化，随着斑块的扩大，流经动脉的血液会减少。因此，心肌无法获得所需的血液或氧气，这就可能导致胸痛/心绞痛或心脏病发作。大多数心脏病发作都是在血栓突然切断心脏血液供应时发生的，从而导致永久性心脏损伤。随着时间的推移，CAD也会削弱心肌，导致心力衰竭和心律失常。心力衰竭意味着心脏不能很好地将血液泵送到身体的其他部位，心律失常是心脏正常跳动节律的消失。
动脉粥样硬化的发病机制
斑块生长的组分包括平滑肌细胞迁移和细胞外基质增殖、持续的细胞内和细胞外脂质积聚、不充分的细胞增生（死亡或垂死细胞的清除）、炎症调节剂的进化环境和某些斑块区域的钙化。“易损”斑块的推定特征包括坏死的、富含脂质的中心斑块核心和将脂质核心与动脉腔分离的纤维帽变薄。
斑块破裂涉及纤维帽的破坏，导致斑块核心暴露于动脉管腔，随后发生血栓级联反应，管腔血栓形成，减少血流并导致临床ASCVD事件，如急性冠状动脉综合征（ACS）。斑块糜烂的特征是内皮层破坏而不破裂，也可导致促炎和促血栓形成过程，促进凝块形成。因此，预防斑块发展（原始和一级预防）以及稳定和消退已形成的动脉粥样硬化斑块（一级和二级预防）是降低ASCVD事件发生率的潜在方法。
冠心病的残余风险
冠心病的残余风险（Residual Risk）是指在患者接受了优化的药物治疗和生活方式干预后，心血管事件（如心肌梗死、卒中和心血管死亡）的发生风险仍然高于正常水平。尽管对冠心病的传统危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症）的控制已经显著降低了心血管事件的发生率，残余风险的存在表明目前的治疗方案仍未能完全消除心血管疾病的威胁。其中包括由风险因素（如血脂异常、高血压）确定的风险以及与新出现或更新的风险因素相关的风险。
冠心病及残余风险的流行病学调查
最新的冠心病流行病学数据显示，自1923年以来，缺血性心脏病（冠心病的一部分）仍然是美国也是全球心血管相关死亡的主要原因之一。根据2017年至2020年NHANES的数据，估计有2050万20岁以上的美国人患有冠心病，20岁以上美国成年人心肌梗死的总体患病率为3.2%，心绞痛总患病率为3.9%，大约每40秒，一名美国人就会发生心肌梗死。在2005年至2014年ARIC研究中列出的数据，大约72万美国人将出现新的冠状动脉事件（定义为首次住院的心肌梗死或冠心病死亡），约33.5万人将出现复发性事件。据估计，心肌梗死的年发病率为60.5万例新发和20万例复发。在这805000例首次和复发事件中，估计有170000例是没有明显症状的。数据显示，1990年到2022年间，全球心血管疾病（包括冠心病）导致的死亡人数从1240万上升至1980万。
ASCVD的临床表现，包括心肌梗死、缺血性卒中和猝死，通常发生在先前无症状的人，这些人经历了动脉粥样硬化的无声出现和进展。为了解决这一问题，人们的注意力集中在ASCVD风险因素的识别和控制上。而全球冠心病的负担不断增加，这主要是由于人口老龄化和可以控制的风险因素（如高血压、高胆固醇和糖尿病）的流行病学特征所致。
动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素
脂质代谢途径
在以往的研究中，实现极低浓度的循环LDL-C低于0.5 mmol/L（20 mg/dL）似乎在减少ASCVD进展方面安全有效。然而在全球范围内，只有一小部分可以从降低LDL-C中受益的人正在接受这些药物或关于最佳生活方式的教育。血脂异常的管理指南，包括糖尿病的管理指南，主要集中在降低高胆固醇血症（与主要循环致动脉粥样硬化脂蛋白、含apoB 100脂蛋白[主要是LDL]和/或总胆固醇相关的胆固醇水平）。他汀类药物治疗是血脂异常管理的主要手段，他汀类药物在一级或二级预防中的疗效得到了来自大型前瞻性随机临床试验的一致证据的支持。
同时在FOURIER研究中评估PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液在降低心血管事件方面有效性。研究结果显示，尽管依洛尤单抗显著降低了LDL-C水平，但在平均随访2.2年后，仍有超过9%的患者发生了主要心血管事件。这表明尽管LDL-C水平的进一步降低具有显著临床获益，但残余风险仍然存在。在IMPROVE-IT研究中评估了依折麦布联合辛伐他汀治疗急性冠状动脉综合征患者的效果，发现与单用辛伐他汀相比，联合治疗组的LDL-C水平更低，心血管事件发生率显著降低，而即便如此，在7年的随访期间，仍有超过30%的患者发生了主要心血管事件。这进一步强调了在LDL-C达标后，残余风险的存在及其临床意义。
只降脂，未充分抗炎
动脉粥样硬化是一种复杂的慢性炎症性疾病，当血液中的LDL-C进入动脉内膜后，它们被氧化形成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），这种氧化的脂质会引发局部炎症反应，这些泡沫细胞会释放出大量的促炎性因子，如白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些促炎因子会引发局部的慢性炎症，进而导致动脉壁的进一步损伤，推动动脉斑块的形成。他汀类药物是目前降低LDL-C和预防心血管事件的核心药物。它们通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝脏中LDL-C的合成，并且具有一定的抗炎作用。然而，这种抗炎作用是间接的，并且主要通过降低胆固醇水平来减少炎症源头。对于那些炎症依然活跃的患者，即使LDL-C水平得到控制，残余的炎症反应仍可能导致动脉硬化斑块的不稳定性，从而增加心血管事件的风险。
非脂质代谢途径：糖尿病同期治疗获益
在合并2型糖尿病患者血糖管理方面，新型降糖药物已经证明可进一步降低心血管事件风险，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。但目前局限在于一是心脏病专家可能不完全了解2型糖尿病的处理时机以及新型药物对降低心血管事件风险的能力而导致处方率低，同时在使用的剂量和标准化疗法上没有统一标准。
此外，在冠心病合并2型糖尿病患者血糖管理共识中指出对于所有CHD患者，无论是否存在糖尿病的典型症状（多饮、多尿、多食、不明原因的体重减轻），均应进行血糖筛查（包括入院时间、门诊就诊时间、ACS患者围术期PCI），以确定血糖水平和T2 DM病史。CHD患者中T2DM的患病率明显高于一般人群。如果不对T2DM筛查给予医疗关注，很大一部分病例将被错过。ACS患者，无论是否预先存在T2DM，在住院期间经常表现出血糖水平升高，这一现象通常与ACS相关的应激性高血糖有关，同时与较差的结局相关。
非脂质代谢途径：肾功能障碍对于心血管结局的影响
与肾功能正常的患者相比，符合慢性肾脏疾病标准的肾损害越来越常见，并且是心肌梗死并发心力衰竭、左心室收缩功能障碍或两者兼有的患者中心血管事件的重要独立风险因素，并且这种风险是渐进性的。低于81.0 ml/min/1.73m2，基线估计GFR每减少10个单位，死亡或非致命性心血管并发症的相对风险增加10%。在心肌梗死患者中，任何程度的既存肾损害都应被视为心血管并发症的有效、独立和易于识别的风险因素。
其他因素的多维影响
冠心病的残余风险不仅仅由脂质和代谢问题引起，还受到多种非传统因素的影响。慢性炎症反应、血栓形成倾向、心理压力、以及环境和遗传因素等，均在冠心病患者的长期预后中扮演重要角色。这些多维度的因素使得心血管事件风险在标准治疗后仍然存在，因此，全面识别和管理这些风险对于进一步改善患者预后至关重要。
如在一项关于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）对心血管风险影响的前瞻性队列研究，包括1215例连续收集的CAD患者，这些患者接受了为期3.7年的夜间睡眠研究，与非OSA患者相比，OSA患者的心血管事件发生率明显增加，此外伴随白天过度嗜睡（EDS）的患者相较于不伴EDS的患者的MACE发生率更高。
加工食品中广泛使用的糖替代品——低热量甜味剂如木糖醇。尽管其水平比作为糖替代品消费后观察到的水平低1000倍以上，具有假定的健康益处，在通过大量体内外研究以及干预性人木糖醇激发研究补充，所有结果均表明木糖醇对血小板功能和体内血栓形成的可能性产生直接影响，在大规模临床观察性研究中，也将木糖醇血浆水平与MACE的发生风险和木糖醇饮食暴露相关联。
展望与期许
在截至2023年为期10年的INTERASPIRE研究表明，CHD住院后第一年二级预防指南标准的国际实施不充分且不一致，存在地理和性别差异。仅38.5%的患者血压（BP）达到<130/80 mmHg，19.2%的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到<1.4 mmol/l。在住院时吸烟的人中，48%的人在复查时坚持吸烟。在已知患有糖尿病的患者中，56%的患者糖化血红蛋白（HbA 1c）达到<7.0%。另有9.8%的人患有未检测到的糖尿病，26.9%的人患有糖耐量受损。
准确预测风险是一级和二级预防中最重要的问题。然而，由于不同地区和国家之间的生物和环境因素不同，因此非常困难。同时在风险指标或者危险因素冒头时，如何能够在发现问题的同时去控制问题甚至解决问题，避免级联反应，也是医患指导合作型关系所需要的。
在过去'没有数据'往往被等同于'没有问题'，使优先次序和议程设置偏向于已收集数据和/或存在于大众的疾病、伤害和风险因素。这种对最佳估计的追求促使人们不断寻求更好的适配于全球的数据（数量、准确性、多样性和及时性都很重要），并不断努力寻求更好的统计估计方法，以处理不可避免留下的缺失数据和相互矛盾的数据。总之，心血管流行病学中应更好地研究剩余心血管风险，改进评估方法，考虑随时间推移暴露于可改变的风险因素和治疗指标（包括药理学和生活方式水平）的措施，需要重复测量和队列随访，还需要新的统计方法来评估剩余风险，以了解如何降低剩余风险。