生如夏花之绚烂，死如秋叶之静美 ——略谈几种程序性细胞死亡形式

生如夏花之绚烂，死如秋叶之静美 ——略谈几种程序性细胞死亡形式

引用

澎湃

1.

https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_29712862

世间万物，有新生便有死亡。组成生命体的基本单元——细胞，亦是如此。正常的细胞死亡对于维持生命体正常的生长发育，健康的生命活动至关重要。异常的细胞死亡则会导致生命体生长发育异常，带来种种疾病。细胞死亡过少是肿瘤形成的重要原因之一，细胞死亡过多会导致神经退行性疾病，器官损伤和各种炎症反应等。因此，人们追寻生命之光，也需要凝视细胞之死。

给细胞死亡分类

基于细胞死亡过程中的形态变化，细胞死亡可以分为凋亡类细胞死亡和坏死类细胞死亡两大类。（如图1所示）；

基于细胞死亡过程是否受细胞内在的生物分子调控，细胞死亡包括程序性细胞死亡（Programmed Cell Death，PCD）（又称为调控性细胞死亡（Regulated Cell Death，RCD））和非程序性细胞死亡。其中，程序性细胞死亡过程受细胞内一系列生物分子组成的复杂信号网络调控，可以通过改变这些生物分子的表达水平或生物活性来改变细胞死亡的进程。而非程序性细胞死亡过程则不受细胞内生物分子调控，无法改变非程序细胞死亡的进程1-4。

由于程序性细胞死亡过程受细胞内一系列生物分子组成的复杂信号网络调控，当这一复杂的信号网络中的某一个或者几个调控分子的表达水平或者生物活性发生改变时，往往导致程序性细胞死亡的异常，从而引起各种严重疾病。因此，研究细胞死亡的分子机制，尤其是疾病过程中程序性细胞死亡的调控网络的变化对于疾病的诊断和治疗至关重要。

根据程序性细胞死亡中生物分子组成的调控网络的不同，研究人员陆续发现了十余种不同形式的程序性细胞死亡形式（图2），而且，新的程序性细胞死亡形式仍在不断被发现3。

细胞如何凋亡

细胞凋亡指机体在生理或病理条件下，为了维持自身内环境稳态，通过基因调控而产生的主动、有序的细胞死亡。其典型的形态特征是细胞核收缩和凋亡小体的形成 （图3）。

按照诱导刺激的来源，细胞凋亡分为外源性细胞凋亡和内源性细胞凋亡。其中，外源性细胞凋亡是由死亡受体配体的加入或依赖性受体配体的缺乏引起的；DNA损伤、缺氧和代谢应激等因素也可诱导内源性细胞凋亡。

癌症、炎症、神经退行性疾病等重大疾病的发生与细胞凋亡的异常息息相关。FDA批准的细胞凋亡负调节蛋白Bcl2的抑制剂——维奈托克对于慢性淋巴细胞白血病等肿瘤疗效显著。肿瘤的放疗和大部分的化疗药物往往造成细胞凋亡。此外，目前开发的针对细胞凋亡的其他小分子调节剂对相关疾病的治疗效果也在临床检验中。

几种程序性细胞死亡形式

接下来我们要介绍几种程序性细胞死亡形式——从形态变化上，它们都属于坏死类细胞死亡。值得注意的是，尽管这些细胞死亡的形态变化类似，调控细胞死亡过程的细胞内生物分子组成的信号网络却不尽相同。

程序性细胞坏死 （Necroptosis）

程序性细胞坏死于2005年由哈佛大学的华人科学家袁钧英教授（现已加盟中国科学院上海生物与化学交叉研究中心）实验室最早发现。此前，科学界的主流观点是细胞坏死是被动的、非调控性的。袁钧英教授实验室的研究工作定义了程序性细胞坏死（图4），并鉴定出其中的关键调控蛋白RIPK1，开发了首个程序性细胞坏死的特异性抑制剂necrostatin-1。当细胞受到死亡受体配体刺激时会启动细胞凋亡过程，此时如果加入细胞凋亡抑制剂（如caspases抑制剂zVAD），细胞凋亡的死亡过程会被抑制。然而细胞仍然会死亡，形态呈现细胞坏死样死亡，因此被定义为程序性细胞坏死5。

众多研究表明，程序性细胞坏死的异常与癌症、炎症、神经退行性疾病等重大疾病的发生息息相关。目前开发的针对程序性细胞坏死的小分子调节剂对相关疾病的治疗效果正在临床检验中。

细胞焦亡（Pyropotosis）

细胞焦亡（pyroptosis）是一种新的程序性细胞死亡方式。

从形态学上看，细胞焦亡具备典型的细胞坏死特征（图5）。其分子机制与细胞凋亡类似，依赖于半胱天冬酶（caspases），并伴有大量促炎症因子的释放。然而，不同于细胞凋亡，细胞焦亡包括依赖于caspase 1的死亡途径和依赖于caspase 4，caspase 5，caspase 11的死亡途径。外来信号激活caspases，然后caspases进一步切割并激活 Gasdermin蛋白，激活的 Gasdermin蛋白会在细胞膜上形成孔状结构，导致细胞内外物质交换不受控制，从而导致程序性细胞坏死的发生6。

研究发现，细胞焦亡与肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病、心血管疾病以及神经系统相关疾病密切相关。目前开发的针对细胞焦亡的小分子调节剂对相关疾病的治疗效果正在临床检验中。

铁死亡（Ferroptosis）

2012年， 哥伦比亚大学Stockwell实验室在开发针对于k-Ras突变的新型抗癌药物时发现并定义了铁死亡。

铁死亡在形态学上具有细胞坏死的典型特征（图6）。分子机制上，该细胞死亡是由于负责清除细胞内脂质过氧化物的关键蛋白GPX4直接或者间接失活，进而造成毒性脂质过氧化物的大量积累，从而导致细胞膜流动性改变，膜透性发生变化，最终导致细胞膜破裂，细胞死亡。

细胞代谢（包括氨基酸，葡糖糖，脂类，铁，硒等的代谢）在铁死亡的发生中发挥了关键的调控作用。研究发现半胱氨酸缺乏、转铁蛋白介导的铁分子运输、谷氨酰胺代谢、以及NCOA4铁自噬对于铁死亡的发生至关重要7。很多对传统抗癌药物产生抗性的癌细胞对铁死亡诱导剂比较敏感，说明铁死亡在治疗对很多对传统抗癌药物产生抗性的肿瘤患者具有很大的前景。此外，铁死亡的异常与癌症、器官损伤、神经退行性疾病等重大疾病的发生发展也息息相关。

目前，科学家正在积极开发针对铁死亡的小分子调节剂。

铜死亡（Cuproptosis）

2022年，哈佛医学院/博德研究所的Golub教授课题组首次提出“铜死亡”8，指细胞内铜的积累会引发线粒体脂质化蛋白的聚集和Fe-S簇蛋白的不稳定，导致细胞发生不同于氧化应激相关的细胞死亡（如凋亡、铁死亡和坏死）的新型调节性细胞死亡(Regulated cell death, RCD)。

由于关于铜死亡的研究才刚刚开始，其分子机制以及生理病理意义尚不清楚。

双硫死亡（Disulfidptosis）

2023年，美国得克萨斯大学MD 安德森癌症中心的华人科学家甘波谊教授和陈俊杰教授团队首先发现并命名了“双硫死亡”9。在葡萄糖匮乏时，SLC7A11 高表达细胞内的 NADPH 会迅速耗竭，胱氨酸等二硫化物异常积累，从而诱发二硫化物应激 (disulfide stress) 和双硫死亡。不过，其分子机制以及生理病理意义尚不清楚。

其他形式的程序性细胞死亡

细胞侵入性死亡（Entosis）

细胞侵入性死亡是哈佛大学医学院Brugge教授课题组于2007年首次报道的一种细胞死亡新形式10。

与细胞凋亡和细胞坏死不同的是，细胞侵入性死亡需要两个细胞（入侵细胞和宿主细胞）的共同参与。入侵细胞进入宿主细胞后，最终有3种结果：入侵细胞死亡，即细胞侵入性死亡；入侵细胞在宿主细胞内分裂；入侵细胞从宿主细胞中脱离（图7）。这种现象在肿瘤组织中被大量观察到，可能有助于肿瘤细胞获得营养。在细胞侵入性死亡过程中,细胞通过钙黏着蛋白介导的细胞间连接作用，经内化过程侵入临近的宿主细胞空泡内，被溶胞体酶系降解而导致死亡。

自嗜性细胞死亡（Autophagic Cell Death）

正常水平的自噬是一种通过降解细胞内异常组分以维持细胞稳态的过程，然而自噬水平过度上调则引起细胞自噬性死亡。自噬性细胞死亡伴随着细胞内大量自噬小体的行程。同时，该类细胞死亡依赖于细胞自噬的关键蛋白（ATG蛋白）。当ATG蛋白表达水平下降或者失活时，能够显著降低自噬性死亡的发生水平11。

小结

早前，科学界曾认为细胞死亡是一种生命结束的被动形式，后来发现细胞凋亡在多细胞发育中发挥着关键作用。进入21世纪后，科学家发现不仅细胞凋亡的过程受众多蛋白因子调控，细胞坏死也存在着受不同蛋白因子调控的多种形式。细胞死亡与肿瘤等众多人类重大疾病的发生和诊疗密切相关。我们相信，对细胞死亡的进一步研究将有助于为开发相关疾病的新的诊疗方案提供相应的科学基础 。

参考文献

1. Newton, K., Strasser, A., Kayagaki, N. & Dixit, V.M. Cell death. Cell187, 235-256 (2024).
2. Yuan, J. & Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol 25, 379-395 (2024).
3. Tang, D., Kang, R., Berghe, T.V., Vandenabeele, P. & Kroemer, G. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res 29, 347-364 (2019).
4. Ai, Y., Meng, Y., Yan, B., Zhou, Q. & Wang, X. The biochemical pathways of apoptotic, necroptotic, pyroptotic, and ferroptotic cell death. Mol Cell 84, 170-179 (2024).
5. Zhou, W. & Yuan, J. Necroptosis in health and diseases. Semin Cell Dev Biol 35, 14-23 (2014).
6. Liu, Y. et al. Pyroptosis in health and disease: mechanisms, regulation and clinical perspective. Signal Transduct Target Ther 9, 245 (2024).
7. Dixon, S.J. & Olzmann, J.A. The cell biology of ferroptosis. Nat Rev Mol Cell Biol 25, 424-442 (2024).
8. Tsvetkov, P. et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science375, 1254-1261 (2022).
9. Liu, X. et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol 25, 404-414 (2023).
10. Overholtzer, M. et al. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasion. Cell 131, 966-979 (2007).
11. Denton, D. & Kumar, S. Autophagy-dependent cell death. Cell Death Differ 26, 605-616 (2019).

本文原文来自澎湃新闻