复旦大学高艳琴教授团队聚焦脑损伤和脑卒中后神经修复的系列进展
复旦大学高艳琴教授团队聚焦脑损伤和脑卒中后神经修复的系列进展
复旦大学脑科学研究院高艳琴教授团队在脑损伤和脑卒中后神经修复领域取得了一系列重要进展。团队在多个国际知名期刊上发表的研究成果，揭示了创伤性脑损伤（TBI）和缺血性脑卒中后神经修复的多种新机制，为相关疾病的治疗提供了新的思路和靶点。
Adv Sci：高艳琴/许智祥团队揭示脑外伤后长期轴突修复新机制
创伤性脑损伤（TBI）是神经系统疾病中发病率最高的，常导致认知、情感和功能障碍。尽管过去的研究主要集中在灰质损伤，但最近的研究表明，白质损伤与TBI后认知和感觉运动功能下降密切相关。TBI后的弥漫性轴索损伤是白质损伤的重要表现，涉及白质纤维的动态变形，导致轴突损伤和突触结构功能退化。增强突触可塑性和促进轴突再生有望改善TBI的预后，然而目前关于TBI后长期有效的促轴突修复再生的机制尚未明了。
2024年12月16日，复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病重点实验室高艳琴教授团队联合许智祥研究员团队，在Advanced Science上发表题为“Reversing Persistent PTEN Activation After Traumatic Brain Injury Fuels Long-Term Axonal Regeneration via Akt/mTORC1 Signaling Cascade（逆转创伤性脑损伤后的持续性 PTEN 激活可通过 Akt/mTORC1 信号级联促进长期轴突再生）”的研究成果。该研究发现PTEN在创伤性脑损伤（TBI）后持续激活，而神经元PTEN缺失能够持续激活Akt-mTORC1通路，促进长期的神经再生和神经回路重塑。通过这一机制，PTEN缺失有助于改善神经功能，促进轴突修复和功能恢复。
Theranostics：复旦高艳琴团队揭示小胶质细胞促进缺血性脑卒中白质损伤修复
由于大脑白质与感觉运动和认知障碍密切相关，并且与灰质相比，其损伤在一定程度上是可逆的，因此白质修复已成为缺血性卒中治疗的研究热点。脑卒中后白质修复包括髓鞘碎片清除和复髓鞘化两个阶段。值得注意的是，脱髓鞘过程会产生大量髓鞘碎片，其中含有多种炎症和神经毒性相关因子，能够抑制复髓鞘化。因此，髓鞘碎片的清除被认为是复髓鞘化的前提，寻找有效的方法促进髓鞘碎片清除对白质修复来说极其重要。然而目前关于卒中后髓鞘碎片的清除机制尚未明了。
2024年11月1日，复旦大学脑科学研究院高艳琴团队，在生物医学1区杂志Theranostics (Vol 15, Issue 2) (最新 IF: 12.4)上发表论文，报道了HDAC3缺陷型小胶质细胞（HDAC3-miKO）在早期通过CCL2/CCL7-CCR2轴招募巨噬细胞，加速髓鞘碎片清除，从而促进脑卒中后髓鞘再生，最终改善长期白质完整性和神经功能预后。本研究首次探究通过干预小胶质细胞及其与巨噬细胞的相互作用，调控脑卒中缺血区域白质髓鞘修复过程，进而促进长期神经功能恢复，这可能成为治疗缺血性卒中的治疗新策略。
Sci Adv：复旦高艳琴团队揭示缺血性脑卒中后不同小胶质细胞增殖的新机制
大脑拥有一支精良的防线，时刻准备着应对各类突发事件。小胶质细胞扮演者脑内的侦察兵的角色，不停地监测脑内的免疫微环境。一旦侦测到入侵者，它们迅速转变为抵抗入侵的第一线斗士，打响战斗的号角。缺血性脑卒中始于大脑局部供血中断，脑组织的中央核心区在几分钟内逐渐向死亡发展。小胶质细胞监测到这些危险信号后，迅速进行大规模的自我更新，占据缺血半暗带，以维持受损的血流供应，成为第一个对损伤做出反应的非神经元细胞。在缺血性脑卒中的背景下，以往的研究主要集中在探讨小胶质细胞炎症调控作用以及吞噬作用。然而，有关脑卒中后小胶质细胞的增殖状态及其功能未得到关注。
2024年3月，复旦大学脑科学研究院高艳琴团队，在《科学进展》（Science Advances）上发表了题为“Arresting the bad seed: HDAC3 regulates proliferation of different microglia after ischemic stroke（阻止坏种子：HDAC3调节缺血性脑卒中后不同小胶质细胞的增殖） ”的研究成果。该研究作为Sci Adv杂志本期刊重点推送文章之一。
Journal of Neuroinflammation：复旦高艳琴课题组发现减少创伤性脑损伤后神经炎症和白质损伤新策略
创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是引起全球广泛关注的健康问题。凋亡信号调节激酶 1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1) 是多种中枢神经系统(CNS)疾病的关键分子通过磷酸化级联反应分别激活p38 和 JNK 通路，从而参与细胞死亡以及炎症反应等等。近年来研究发现ASK1敲除后对缺血性卒中和癫痫具有潜在的神经保护作用。越来越多的研究证明ASK1的活性抑制在治疗神经系统疾病、促进脑损伤后神经功能恢复方面具有相当大的治疗潜力。然而，ASK1对TBI的具体影响及其潜在机制仍不清楚。
复旦大学脑科学研究院高艳琴课题组与上海市肺科医院合作，发现ASK1-K716R点突变抑制ASK1的活性，同时抑制了脑内促凋亡JNKs通路和促炎症p38通路的激活，进一步研究也证实了ASK1-K716R抑制血管内皮细胞中下游JNKs的激活，减少了内皮细胞凋亡和TJ蛋白丢失，保护了BBB完整性；并且减少神经元损伤以及白质结构/功能损伤，减轻了脑内的炎症反应，最终改善小鼠TBI后长期的感觉运动和记忆等神经功能障碍。研究结果于2023年10月24日在线发表在Journal of Neuroinflammation杂志上。
JCI Insight：复旦高艳琴/许智祥等报道促进TBI后轴突再生和感觉运动功能重塑的新机制
创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是造成年轻人死亡和致残的一大原因。TBI引起严重的轴突损伤，被认为与长期的感知运动和认知功能损伤有关，越来越多地受到研究学者们的关注。许多研究发现TBI后急性期神经元自噬水平升高，而神经自噬是否支持TBI后的轴突再生值得进一步研究。热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）在中枢神经系统损伤中起着至关重要的作用，也被证明参与了细胞自噬的各个过程。HSPB2是小分子热休克蛋白的重要成员，其在TBI后的表达和功能仍不清楚。因此，探究HSPB2在TBI后的表达变化与作用很有必要。
复旦大学脑科学研究院高艳琴课题组和许智祥课题组与华山医院、上海市肺科医院合作，发现TBI后急性期神经元内HSPB2表达瞬时升高；HSPB2增强了神经自噬，并通过形成HSPB2/BAG3/SQSTM1复合体参与选择性自噬，诱导轴突异常堆积的蛋白βAPP的清除来促进TBI后的长期神经再生与修复；进一步研究表明TBI后急性期的神经自噬对长期的神经可塑性与重塑至关重要。研究结果于2023年8月22日在线发表在JCI Insight杂志上。
这些研究不仅深化了我们对脑损伤和脑卒中后神经修复机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要的科学依据。