精准前沿丨肺癌早筛Olink平台血浆蛋白生物标志物研究

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@小白创作中心

精准前沿丨肺癌早筛Olink平台血浆蛋白生物标志物研究

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来源

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230819/content-1594485.html

肺癌是全球范围内最常见的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一。目前，利物浦大学研究团队在EBioMedicine期刊上发表了一项重要研究，通过Olink蛋白检测技术，结合机器学习方法，成功开发出一种新型肺癌早期筛查模型，能够在诊断前5年预测肺癌风险，为肺癌的早期诊断和治疗提供了新的希望。

研究背景

肺癌是全球范围内最常见的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年死于肺癌的人数超过150万人。肺癌通常在疾病早期没有明显的症状，这意味着在大多数情况下，肺癌往往被发现时已经到了晚期，这使得治疗更加困难，而治疗效果和预后也更加差。因此开展肺癌早期筛查非常重要，有助于及早诊断肺癌并开始治疗，提高患者的治疗成功率和生存率，目前，肺癌早期筛查的常用方法包括低剂量CT检查（LDCT）、血清标志物检测等。肺癌的筛查和诊断仍需要多种标志物的组合使用以提高准确性，因此需要进一步研究更加精准的肺癌早筛方法。

在复杂的遗传学背景下，蛋白质组学技术的应用可以提高肺癌的早期检测率。此项研究通过Olink高通量超灵敏蛋白质平台，寻找差异的血浆蛋白，用于肺癌诊断和风险提示，在诊断前1-3年、3-5 年内对更全面的血浆蛋白谱进行了分析。

研究设计

研究训练队列采用利物浦肺项目（Liverpool Lung Project, LLP）人群队列的数据，LLP项目从1996年开始，是欧洲最大的肺癌病例对照和前瞻性队列（超过11500例肺癌）。研究采用巢式病例对照队列设计，研究对象在招募时未患肺癌，但在5年内被诊断为原发性肺癌，通过年龄、性别和吸烟史1：2匹配得到对照组。病例组中一二期患者占比45%，三四期患者占比52%。

另有42例患者形成了纵向队列，包括多个不同时间的样本，诊断时（n = 23）、诊断前1 ~ 3年（n = 21）、诊断前3 ~ 5年（n = 30）或诊断前5 ~ 10年（n = 33），以及来自48例对照的相同时间点的110个纵向样本。对于每个病例，使用性别、年龄和吸烟状况1：1匹配对照。

验证队列使用UKB队列中Olink首批数据。纳入肺癌样本392例。对照组定义为无癌症史，如果死亡，癌症不是死亡原因的人群。匹配年龄、性别、吸烟状况和种族因素，采用两种患者与对照组对比：一种是平衡比例，即癌症与对照组的比例为1:1，另一种是将患肺癌风险作为1种癌症：14个对照（392例病例和5500例对照）。

LLP项目中使用Olink Explore 3072平台检测，同时也使用Olink Target 96 平台13个panel进行重复检测。UKB队列使用Olink Explore 1536平台检测。

研究结果

患者基线信息

在1-3年和1-5年的病例和对照组中，匹配因素，性别，年龄，吸烟史组间检验无差异，研究纳入患者男性占比近70%，平均年龄70岁。

图1. 用于1-3年和1-5年模型训练的LLP队列基线特征

差异蛋白寻找

用所有蛋白和样本生成PCA，过滤6个超出平均值5个标准差的样本；每个Panel中再次过滤，过滤5个超出平均值5个标准差的样本；发现队列中：使用以年龄、性别、吸烟史为协变量的线性模型，在50%的数据集中进行1000次bootstrap，显著蛋白质定义为病例和对照组之间至少100次的差异表达（方差分析P＜0.05）。去掉溶血相关的蛋白，1-3年有240个蛋白，1-5年有270个蛋白，重叠的有117个蛋白。

Olink Explore 3027 和 Target 96一致性

所发现的蛋白组进一步在Olink Target 96平台上进行检测，结果表明Target 96与Explore平台有良好的一致性。

图2. Olink Explore 3027 和 Target 96蛋白的一致性

模型性能评价

通过使用 Elastic Net， Random Forest，Support Vector Machine，XGBoos Net，四种不同的机器学习算法进行训练，AUC为5折模型中的中位数AUC，1-3Y和1-5Y蛋白均能在诊断前5年预测肺癌（1-3Y模型的AUC为0.76 ~ 0.90，1-5Y模型的AUC为0.73 ~ 0.83）。

在LLP和UKB中重叠的蛋白进行模型构建，107个蛋白用于1-3Y模型拟合，129个蛋白用于1-5Y模型拟合，这两组蛋白质在诊断前12年能够以相同的程度（AUC = 0.7）预测肺癌。

研究者还用建立的肺癌模型预测了UKB队列中的其他癌症，性能不佳，表明该模型是肺癌特异的，肺癌的易感因素和肿瘤释放蛋白质组对于其他癌症可能是不同的。

图3. 模型性能展示