JAMA解读：孕期HIV/AIDS的抗逆转录病毒治疗
JAMA解读：孕期HIV/AIDS的抗逆转录病毒治疗
孕妇中的HIV感染依然是一个重大的公共卫生挑战。对于所有HIV携带者，应在确诊时立即开始抗逆转录病毒治疗（ART），并持续至生命终老。至2021年，全球3840万HIV携带者中，约有1970万为15岁以上的女性，其中约79%为育龄妇女。每年，全球约有130万HIV携带者（美国约有5000人）迎来新生儿。
对于携带HIV的孕妇而言，抗逆转录病毒疗法不仅对于保障母婴健康至关重要，更是预防围产期及性传播HIV的关键所在。如果未能进行抗逆转录病毒治疗，大约15%至40%的感染孕妇或哺乳期母亲的孩子将感染HIV。不过，若在怀孕早期即开始使用抗逆转录病毒疗法并持续抑制病毒（即确认的HIV RNA水平低于超敏感检测的下限），围产期及产后传播的风险将降至不到2%。目前，全球约81%的HIV携带者孕妇正在接受抗逆转录病毒治疗。抗逆转录病毒药物的广泛应用，使全球新生围产期感染人数减少了50%，从2010年的约32万人降至2021年的16万人。
在2021年的16万新围产期感染中，大约48%发生在怀孕期间未接受抗逆转录病毒治疗的婴儿，通常是由于母亲不知晓自身的HIV状况；22%发生在怀孕或哺乳期间首次感染HIV的婴儿；22%发生在怀孕或哺乳期间停止治疗的婴儿；8%发生在病毒未充分抑制的孕妇所生的婴儿中。近期，JAMA期刊盘点了孕期抗逆转录病毒治疗多个事项。
doi:10.1001/jama.2023.5076
启动ART的时机
理想情况下，抗逆转录病毒治疗应该在第一次诊断出HIV时就开始，因此，在怀孕前被诊断为HIV的人应该在得知自己怀孕的时候接受抗逆转录病毒治疗。
法国的一项研究中，超过5400名HIV携带者在受孕前接受了抑制性抗逆转录病毒治疗，并且在临近分娩时其HIV载量低于50拷贝/毫升，结果未发生HIV围产期传播。在一项临床试验中，产后HIV携带者被随机分为两组，一组仅接受母亲抗逆转录病毒治疗，另一组在母乳喂养期间给予婴儿预防性服用奈韦拉平。两种干预措施在婴儿18个月大时的产后传播率均较低：母亲抗逆转录病毒治疗组为0.7%，婴儿奈韦拉平组为0.9%。
妊娠期的抗逆转录病毒药物动力学
妊娠期间，生理变化（如肠道蠕动减缓、肝酶活性升高、肾小球滤过率增加）会对抗逆转录病毒药物的药代动力学产生影响。获取妊娠期间的药代动力学数据通常需要6至8年的时间。尽管可比司他能够提高抗逆转录病毒药物的浓度，但在妊娠晚期，其效果显著减弱，导致相关药物（如埃替拉韦/可比司他和达芦那韦/可比司他）的浓度下降50%至90%。因此，在怀孕期间不建议使用基于替比西坦的治疗方案。
大多数抗逆转录病毒药物在孕妇体内的浓度较低，但通常无需调整剂量。但仍建议孕妇每日服用两次达鲁那韦/利托那韦或雷替格列韦，以确保药物浓度维持在有效治疗范围内。
妊娠期ART方案的选择
ART方案的选择应依据患者的ART病史、耐药性检测结果、合并症以及孕期药代动力学和安全性数据后个体化定制。对于怀孕和未怀孕的患者，只要药代动力学数据表明孕期药物浓度在治疗范围内且无安全隐患，其ART选择通常是一致的。临床医生与患者应共同决策，详细讨论治疗对患者及胎儿的益处和风险，同时需注意，许多抗逆转录病毒药物的孕期安全数据有限。对于在孕期已服用完全抑制性抗逆转录病毒疗法的HIV携带者，一般建议继续其治疗方案——在孕期终止或更改抗逆转录病毒疗法可能增加病毒抗药性和围产期HIV传播率。
目前指南建议，在怀孕期间启动的抗逆转录病毒治疗使用两种核苷逆转录酶抑制剂，外加另一类药物。现有证据支持将富马酸替诺福韦酯（或富马酸丙酚替诺福韦）联合恩曲他滨（或拉米夫定）与整合酶抑制剂多洛替格雷或蛋白酶抑制剂达鲁那韦/利托那韦联合使用，作为妊娠期首次开始抗逆转录病毒治疗的首选治疗方案。
由于新药的药代动力学和安全性数据有限，包括比替格列韦、多拉韦林和可注射长效的卡波格列韦/利培韦林，而且只有有限的经验用于怀孕，如多洛替格韦/拉米夫定，这些药物和方案目前不推荐用于HIV孕妇的ART启动。
妊娠期抗逆转录病毒治疗风险
与未接受抗逆转录病毒治疗的孕妇相比，HIV感染者面临更高的早产、胎儿发育迟缓及死产等不良妊娠结局的风险。虽然抗逆转录病毒治疗（ART）可以降低这些不良结局的发生概率，但某些较早期的ART方案（如奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦联合方案）相较于较新的治疗方案（如基于依法韦仑的方案），其调整后的不良妊娠结局相对风险增加了1.2至1.3倍。例如，基于奈韦拉平的ART方案导致的不良妊娠结局风险为42%-47%，而基于核苷类药物的ART方案为48%，基于依法韦仑的ART方案则为36%。这证明了收集妊娠安全数据的重要性。
在一项对643名HIV孕妇的临床试验中，怀孕早期随机服用多洛替格韦[联合富马酸替诺福韦酯（或富马酸丙酚替诺福韦）及恩曲他滨]与依法韦仑/富马酸替诺福韦/恩曲他滨相比，多洛替格韦/富马酸丙酚替诺福韦/恩曲他滨的组合显著降低了综合不良分娩结局的发生率（24.1%比32.7%）。
随着抗逆转录病毒治疗在降低围产期传播方面的成功，越来越多的儿童在宫内暴露于HIV后出生但未感染。大多数HIV携带者在妊娠期间接受抗逆转录病毒药物治疗，因此需要持续监测这些药物的短期和长期安全性。初步的出生监测研究数据指出，在494名受孕期间使用多洛替格雷的女性所生婴儿中，发现存在潜在的神经管缺陷风险信号。但包括9460名受孕期间使用多洛替格雷的女性的最新数据显示，在怀孕期间使用其他抗逆转录病毒药物的HIV携带者与未使用抗逆转录病毒药物的女性之间，神经管缺陷的发生率并无显著差异。随着新型抗逆转录病毒疗法的不断推出，对接受治疗的胎儿结局进行持续监测显得尤为重要。
孕期抗逆转录病毒疗法对于HIV携带者的益处包括改善母婴健康和妊娠结局，减少围产期和性传播HIV的风险。在怀孕前应完全抑制HIV病毒并启动ART，怀孕期间维持ART，可使围产期传播风险几乎为零。以多洛替格韦为基础的ART被认为是最安全和最有效的治疗方法之一。在怀孕期间使用新的抗逆转录病毒药物，并持续监测孕产妇及儿童的健康结果是十分重要的。
参考文献：Eke AC, Lockman S, Mofenson LM. Antiretroviral Treatment of HIV/AIDS During Pregnancy. JAMA. 2023;329(15):1308-1309. doi:10.1001/jama.2023.5076