南方医科大学团队揭示肠癌肝转移进化和耐药机制
南方医科大学团队揭示肠癌肝转移进化和耐药机制
结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌最常见的远处转移形式，化疗药物的耐药性显著降低了治疗效果，严重影响患者的预后。尽管贝伐珠单抗（Bevacizumab, BVZ）为CRLM治疗提供了一定的帮助，但药物耐药性问题仍未得到有效解决。
2024年12月4日，南方医科大学南方医院肿瘤内科廖旺军教授团队联合香港科技大学王吉光教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine在线发表了题为“Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy”的研究论文。通过肠癌肝转移的动态多组学数据，揭示了结直肠癌肝转移在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的进化和耐药规律。
研究通过对49例CRLM患者的115个动态取样标本进行多组学分析和后续的体内外实验验证。研究结果发现，尽管92%的肿瘤在基因组层面变化不大，但在转录组水平上存在显著差异。研究进一步揭示了原发耐药和获得性耐药的不同机制，并发现肝细胞和髓系细胞浸润分别在38.5%和23.1%的获得性耐药中起着重要作用。特别值得注意的是，SMAD4基因突变和20号染色体拷贝数增加与结直肠癌肝转移的内在耐药性密切相关。通过基因干扰实验，研究人员发现SMAD4R361H/C突变可通过STAT3信号通路引起贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药。更为重要的是，研究团队在SMAD4R361H/C突变癌细胞中，联合使用STAT3抑制剂GB201，可有效恢复贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶的治疗效果。
该研究揭示了CRLM在化疗过程中的演化动力学及其微环境的变化，提出了克服药物耐药性的策略，为临床治疗提供了新的理论依据和治疗思路。该研究成果为进一步开发克服药物耐药性的新疗法提供了重要启示，有望为CRLM患者带来新的治疗希望。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379124006098