【衡道丨病例】病理诊断——血管母细胞瘤
【衡道丨病例】病理诊断——血管母细胞瘤
血管母细胞瘤是一种生长缓慢的良性肿瘤，主要发生在中枢神经系统，尤其是小脑。本文通过一个63岁女性患者的病例，详细介绍了血管母细胞瘤的诊断、病理特征、鉴别诊断以及治疗预后等方面的内容。
病史介绍
患者为63岁女性，因“反复头痛头晕3月”入院。
辅助检查
颅脑CT
左侧桥小脑角区占位，考虑肿瘤性病变。
颅脑MRI波谱成像（MRS）
考虑血管母细胞瘤可能性大，转移瘤等，其他肿瘤待排。小脑半球可见左侧CPA区囊实性占位，实性为主，大小为30x29x19mm，考虑血管母细胞瘤可能性大。
图1 小脑半球可见左侧CPA区囊实性占位，实性为主。
组织病理活检
肉眼观
不规则灰褐组织1枚，35x25x10mm，切面囊实性，灰红灰褐，质中。
镜下观
肿瘤组织呈巢团状、腺泡状排列，瘤细胞体积大、空泡状、脂质化，细胞核大小不一，非典型核和深染核。核分裂象很少见。巢团周围围绕丰富的毛细血管，通常以薄壁血管为主，有的为高度分支的鹿角状血管。
图2：肿瘤组织呈巢团状、腺泡状排列，巢团周围围绕丰富的毛细血管。
图3 肿瘤组织呈巢团状、腺泡状排列，巢团周围围绕丰富的毛细血管。
图4 体积大、空泡状、脂质化的间质细胞，间质细胞核大小不一，非典型核和深染核。核分裂象很少见。巢团周围围绕丰富的毛细血管，通常以薄壁血管为主。
免疫组化
阳性：血管内皮细胞：CD31、CD34示（+）；间质细胞：Vimentin（+）、inhibin（+）、CD56（+++）、NSE（+）、Syn（弱+）、S-100（+）、Ki67（2%，+）。
阴性：CK（-）、CD68（-）、CgA（-）、PAX8（-）、TFE3（-）。
图5 肿瘤细胞免疫组化
血管内皮细胞：CD31、CD34示（+），间质细胞表达：Vimentin（+）、inhibin（+）、CD56（+++）、NSE（+）、Syn（弱+）、S-100（+）、Ki67（2%，+）。
病理诊断
（左小脑）血管母细胞瘤，WHO 1级。
讨论
WHO定义
血管母细胞瘤是一种生长缓慢的良性肿瘤，高度血管化，以及含有胞浆透明、空泡状的肿瘤性间质细胞，具有特征性的免疫表型如inhibin（抑制素）阳性和分子学特征如VHL突变。WHO 1级。ICD-0编码9161/1。
临床病理特征
临床特点
- 年龄：好发于成人，高峰年龄20-50岁
- 部位：最常发生在小脑，其次是脑干及脊髓 ，大脑、视网膜和外周神经也可发生。中枢神经系统外见于骨和软组织、肝、肺、胰腺、肾、肠和皮肤。
- 临床表现：临床上常见共济失调和颅内压增高的症状。脊髓肿瘤出现疼痛，感觉减退和失眠。约5%继发性红细胞增多症。
- 流行病学：血管母细胞瘤占所有中枢神经系统肿瘤的<2%，可以是散发或家族性（VHL综合征有关），血管母细胞瘤患者约30%患有VHL综合征，而患有VHL综合征的患者约80%出现血管母细胞瘤。青少年及儿童患者几乎都与VHL相关，发病率没有性别差异。
影像学
头颅MR增强示典型表现为对比增强明显的多房囊实性肿物。
病理学特征
肉眼观：肿瘤呈多房囊性（白色箭头），与周围小脑（黑色箭头）分界清楚。
镜下观：具有透明至空泡化细胞质的肿瘤性间质细胞与丰富的毛细血管混合。间质细胞细胞核的大小可能不同。偶见增大的非典型和深染细胞核。
血管母细胞瘤的丰富血管通常以薄壁血管的形式存在，其中一些表现为高度分支的鹿角状血管。
根据定义，肿瘤由肿瘤性间质细胞及丰富小血管两种成分构成。根据肿瘤主体成分可将血管母细胞瘤分为网状型或富于细胞型。
网状型（reticular variant）：肿瘤内见多量毛细血管，网状纤维丰富。间质细胞构成肿瘤的实质，约占细胞成分的10%-20%，胞浆透亮。
富于细胞型（cellular variant）：肿瘤内见多量间质细胞，胞浆浅染，富含中性脂肪，形成空泡状或泡沫状形态。肿瘤细胞可呈Zellballen巢样生长
免疫组化：间质细胞：表达Vimentin、Inhibin、Brachyury、D2-40;不同程度表达NSE、S-100、CR、CD56、CXCR4等；血管网：表达CD34、CD31和FⅫA等。MIB-1/Ki67标记增殖活性较低，一项研究中Ki67中位指数在网状型为<1%-2%，在富于细胞型为4%（1%-8%）。
特殊染色：网织纤维染色显示丰富肿瘤细胞小团或单个细胞周边染色，其内的脂肪空泡可呈不同程度油红O脂肪特殊染色（要求新鲜未固定组织）阳性。
电镜：可见毛细血管架构，间质细胞铺砖样排列，胞质内脂滴和大泡，还可见有微丝、同心圆漩涡状的粗面内质网和Weibel-palade小体。
分子遗传学：家族性血管母细胞瘤患者常有3号染色体上的VHL基因的双等位基因失活，散发病例中并不常见，半数散发病例有VHL基因体细胞突变或等位基因失活。VHL基因改变只发生于间质细胞而不在血管成分。
鉴别诊断
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）
弥漫性星形细胞瘤：分化好的弥漫性星形细胞瘤，黏液微囊是病变特点，胞质空泡不明显，不含脂质空泡的细胞多，与小血管混杂在一起,形似弥散性星形胶质细胞瘤。
血管瘤型脑膜瘤：血管瘤型脑膜瘤，肿瘤内有大量血管，血管管径小或中等大小，伴玻璃样变。
副神经节瘤：主细胞排列呈界限清楚的细胞巢，周围绕以薄层S100阳性的支持细胞
腺泡状软组织肉瘤：肿瘤呈分叶状、巢团状或器官样排列，巢团中央细胞因黏附性差而脱落，形成独特的“腺泡状”形态；丰富的窦状毛细血管。免疫组化CK显示肿瘤细胞阴性，CD34显示肿瘤的腺泡轮阔，TFE3显示肿瘤细胞核强阳性
治疗及预后
手术完全切除后预后良好。散发病例预后会非常好，而有VHL家族史的患者因为可能多发性血管瘤和其他肿瘤，预后较差。肿瘤不完全切除可局部存留，影响预后的特征包括年龄、大小、生长方式、治疗方法、多灶性和部位。对于再发和残留疾病可以选择放射治疗。永久性神经功能缺损是罕见的 。研究发现富于细胞型血管母细胞瘤较网状型显著易复发。
VHL综合征
定义
是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由于染色体3p25.3上的VHL基因的胚系失活突变，导致各种器官对肿瘤具有遗传易感性 。
VHL是一种肿瘤抑制基因，VHL蛋白通过泛素化和蛋白酶体降解低氧诱导因子（HIF-1 alpha和HIF-2 alpha），调控细胞对低氧的反应。而假低氧状态导致VHL功能丧失，驱动血管化、管腔形成、脂质储积、代谢适应和髓外造血的基因表达异常，从而导致VHL相关肿瘤的表现。
基本病变是中枢神经系统以及视网膜血管母细胞瘤，还包括外周神经、甚至神经系统外的组织（见下图）。根据好发肿瘤的不同，VHL可分为1、2A、2B和2C型。
取材
血管母细胞瘤的取材：一般送检肿物切除标本
- 观察其组织是否带有部分脑组织，测量肿物及脑组织的大小；
- 观察肿物表面色泽、光滑度，是否有包膜，包膜是否完整，肿物与脑组织的关系，是否分界清晰；
- 沿肿物及脑组织的垂直面，书叶状，每隔2-3mm切开。检查囊多房或单房，内壁光滑度，内壁厚度，囊内容物性质，有无实质或新生物。实性区切面色泽、硬度、有无出血、坏死、变性等。
- 取材：①囊性区域取囊壁较厚处，局部突出处；②与脑组织交界处；③实性与囊性交界处；④实性区域边缘及中央结构不同区域。
总结
血管母细胞瘤是一种较为罕见的良性肿瘤，主要发生在中枢神经系统，尤其是小脑。其诊断主要依靠影像学和病理学检查，治疗以手术切除为主，预后良好。对于有VHL综合征家族史的患者，需要特别注意可能的多发性肿瘤。
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