最新综述：T细胞在银屑病及其关节炎进展中的关键作用

最新综述：T细胞在银屑病及其关节炎进展中的关键作用

银屑病（PsO）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，约30%的患者会发展为银屑病关节炎（PsA）。近期发表在《Frontiers in Medicine》上的一项系统综述，全面评估了组织驻留记忆T细胞（TRM）和调节性T细胞（Tregs）在银屑病疾病及其进展中的作用，为阻断PsO发展为PsA提供了新的研究方向。

研究设计

研究团队遵循系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，于2023年6月3日在PubMed和Web of Science数据库中进行检索，通过患者/人群、干预措施、比较和结果（PICO）标准进行系统综述，共纳入62项符合标准的相关研究。

研究结果

银屑病（PsO）

银屑病的慢性炎症特征是活化的免疫细胞（即淋巴细胞）引起的组织损伤，这些细胞可产生多种细胞因子导致PsO发病（图1)。

图1（A）中枢记忆前体T细胞池分化出组织驻留记忆T细胞，（B）银屑病：初始病理生理学、银屑病皮损清除后的复发以及向PsA的转变
注：TEM：效应记忆T细胞；TCM：中枢记忆T细胞；Treg：调节性T细胞；TEFF：效应T细胞。

研究表明，在银屑病患者的皮损中，表达TRM标志物（CD4、CD8、CD103、CD69、CD49、CXCR6等）的T细胞数量明显增多，TRM细胞标志物的表达与银屑病的分型和临床表现相关，而皮损中TRM标志物的表达与皮损持续时间显著正相关。CD8+CD49a−TRM细胞产生的γ干扰素-(IFN-γ)和CD8+CD49a+TRM细胞产生的IL-17都会促进皮肤局部炎症的发展。皮损内TRM的表征表明，CD8+CD103+TRM细胞和少量CD4+CD103+TRM细胞存在于PsO的皮损中，这些细胞是维持银屑病表型并驱动疾病复发的效应细胞群。而Treg可能在银屑病皮损中功能失调。

其次，TRM细胞还可以通过与其他细胞（如角质形成细胞和树突状细胞）相互作用，进一步放大炎症反应。PsO中树突状细胞、角质形成细胞和T细胞之间的复杂关系表现为炎症驱动因子IL-23的产生，同时IL-23也是炎症的主要驱动因素之一。IL-23主要由树突状细胞和角质形成细胞产生，该细胞因子在增强记忆T细胞分泌IFN-γ和促进致病性Th17细胞扩增方面发挥着至关重要的作用。

结果表明，在PsO中，慢性炎症是由IL-17和IL-23等细胞因子以及CD8+和CD4+T细胞等细胞介质共同驱动导致的。

银屑病关节炎（PsA）

PsA是一种炎症性主要组织相容性（MHC）I类等位基因相关疾病，其损伤主要由T细胞介导（图1）。在PsA的早期阶段，CD4+Th17细胞分泌IL-17A和IL-22参与了炎症致病过程，也可能参与疾病进展后期的持续炎症。

为了表征滑膜微环境中支持TRM细胞参与PsA发病机制的免疫反应和趋化因子信号传导网络的特征，Steel等人对PsA患者外周血和关节液的T细胞进行了全面分析。结果显示，PsA患者的关节液中存在大量的CD8+TRM细胞，可分泌一系列促炎细胞因子（IFN-γ、TNF、GM-CSF、IL-21和IL-22等）以及IL-17A。Diani等人证实，在PsA患者的血液循环中，能够传输至关节液的CXCR6+CD8+T细胞（表达CD69）的比例大幅增加，且外周血中产生IL-17的细胞数量也有所增加。

Treg细胞，尤其是那些表达免疫抑制特征的Treg（即CD4+CD45+Foxp3+）与PsA的发病机制息息相关。Wang等人的研究中表明，与健康对照者相比，PsA患者的外周血中Treg数量减少，外周Treg细胞的绝对数量与PsA疾病活动度显著负相关，同时伴有Th17细胞的增加。

最近的一项研究表明，PsA患者关节炎微环境中的Treg细胞的表型和功能与外周血中的Treg细胞不同。Treg可下调关键转录因子（Foxp3）并产生促炎细胞因子（包括IL-17），从而促进PsA患者的持续性关节炎症。

结果表明，T细胞亚群在促进PsA患者炎症方面发挥着重要的作用。

PsO进展为PsA

分析PsO和PSA患者外周血中的免疫细胞表型，以区分免疫特征。外周血中主要的PsA细胞亚群包括分化的CD4+CD196+CD183−CD194+和−CD194+T细胞比例增加，CD196+和CD197+单核细胞比例降低，记忆性CD4+、CD8+T细胞亚群和CD4+Treg细胞比例降低。T细胞亚群的减少可以解释为这些细胞从PsA患者的外周血中迁移到关节和关节腔，这可能是PsO发展为PSA的重要原因之一。结果表明，PsO到PsA的进展以免疫特征的转变为标志，其中特定的T细胞亚群在炎症持续发展中发挥着关键作用。

目前，针对高风险的PsO患者进行早期干预以阻断PsO进展为PsA的临床研究较少。针对TRM细胞早期干预的治疗方案或许是一种有前景的治疗选择。IVEPSA和PAMPA等正在进行的一项PsA预防试验，旨在加强研究者对阻断高风险PsO患者进展为PsA的了解，同时强调了在该领域开展进一步研究的必要性。

研究结论

本系统综述表明，T细胞尤其是Th17和CD8+细胞是PsO发展为PsA的关键影响因素，是皮肤和关节炎症的重要参与者。虽然靶向TRM的早期干预治疗可能为银屑病患者提供了一种有效的治疗选择，但目前的研究数量有限，因此研究者认为有必要开展进一步的临床研究，将这一假设转化为有效的治疗方法，实现疾病的早期干预，改善患者预后。

参考文献：
Lobão B, Lourenço D, et al. From PsO to PsA: the role of TRM and Tregs in psoriatic disease, a systematic review of the literature[J]. Front Med (Lausanne). 2024 Feb 9;11:1346757. doi: 10.3389/fmed.2024.1346757.