胃来加“免”——免疫联合化疗，还有多少探索空间？

创作时间:

作者:

@小白创作中心

胃来加“免”——免疫联合化疗，还有多少探索空间？

引用

网易

https://www.163.com/dy/article/JFK1VHBS053438SI.html

随着免疫疗法的广泛使用，晚期胃癌的治疗格局发生了天翻地覆的变化。与传统治疗相比，免疫疗法特异性强、不良反应小且具有持久的抗肿瘤活性，引领了胃癌治疗模式的根本性变革。基于此，以免疫疗法为基石的“免疫+”理念应运而生。首先获得验证的是“免疫+化疗”的模式。以ORIENT-16为代表的多项III期临床研究证实免疫+化疗一线治疗晚期胃癌可给患者带来显著生存获益。但这绝不意味着该模式已经足够成熟。目前的化疗方案基本是在沿用化疗时代的探索成果，在免疫疗法的时代，化疗方案的选择、启动时机、强度剂量等都有进一步探索的空间。

化疗之于免疫：抑制还是促进？

探索的基础是对二者协同机制的深入理解，因为“免疫+化疗”的组合绝非简单的相加。

传统观念认为化疗会抑制免疫系统，因为化疗会杀伤免疫细胞。当免疫疗法激活了免疫系统时，化疗药物的加入会杀伤正在快速扩增的T细胞，降低免疫治疗的效果。此外，化疗还会改变免疫细胞的分化，破坏免疫细胞之间的信号通路，导致免疫功能失调，最终抑制肿瘤免疫。

但另一方面，化疗也有激活免疫系统的作用。在肿瘤微环境（TME）下，大量的对免疫细胞有抑制作用的细胞、因子、环境会影响免疫细胞对肿瘤组织的渗透以及对肿瘤细胞的识别。化疗药物导致的免疫原性肿瘤细胞死亡（ICD）可以释放大量肿瘤相关抗原（TAA），激活免疫系统，引发肿瘤特异性免疫反应。

因此，化疗药物最终会对免疫疗法产生促进还是抑制的作用可能取决于多方面的因素。可以说，在“免疫+”时代，化疗已经超越了肿瘤细胞杀伤的单一目标，而融合了更多调节免疫系统的功能。能否与免疫疗法形成有效协同成为发挥疗效的关键。最基本的就是化疗方案的选择。同样是“免疫+化疗”，化疗方案不同，可能产生截然相反的结果。

化疗方案的选择？

ORIENT-16与KEYNOTE-062是两项PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的III期临床试验。

ORIENT-16研究中，信迪利单抗联合XELOX方案在CPS≥5中国胃癌患者人群中取得较好的疗效，中位总生存期（mOS）达19.2个月，3年OS率接近30%，也证实了“免疫+化疗”持久的抗肿瘤作用。

可KEYNOTE-062研究却是阴性结果，CPS≥1人群的mOS和中位无进展生存期（mPFS）双双输给单独化疗，引发了我们在化疗方案上的思考。KEYNOTE-062研究选择的化疗方案是顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨（FP方案），并未选择以奥沙利铂为基础的CAPOX（XELOX）方案，这是其在方案上与诸多取得阳性的III期临床相比的区别之一。

而在对KEYNOTE-811研究中免疫疗法+FP方案和免疫疗法+CAPOX方案的亚组进行分析后，结果显示，CAPOX亚组较安慰剂提高了24.3%，FP亚组较安慰剂仅提高了11.8%，这表明ORR的改善主要来自CAPOX方案的贡献。原因可能来自于奥沙利铂与顺铂在结构上的细微差异，导致诱导免疫相关效应的能力存在不同。可见，即便同样是铂类化疗，也可能对免疫疗法产生截然不同的促进或抑制作用。

另外，二者联用的时机和化疗方案的强度，也存在探索的空间。

下一步探索：时机与强度

已有的晚期胃癌的III期临床研究中，选择的都是化疗与免疫疗法同时给药，但理论上免疫与化疗的不同使用时机可能会有不同的疗效。目前也有一些小型研究在不同瘤种里尝试了化疗与免疫疗法间隔给药的方案，但尚未形成统一共识。

另一个值得探索的是化疗的强度。早在化疗时代，临床上就已有 “节拍化疗”、“间隔化疗”、“间隔压缩化疗”等不同化疗模式的尝试，以个性化的匹配更多抗肿瘤场景。在胃癌治疗的“免疫+”时代，传统化疗方案的强度有巨大的调整空间。

今年ASCO上公布的一项II期临床研究尝试了不同周期间隔化疗联合免疫疗法新辅助治疗局晚期胃癌，希望通过延长化疗间隔期，减少化疗的频率，给T细胞更多的时间进行扩增和发挥作用。结果显示与PD-1单抗+FLOT方案（Q2W×4周期）相比，延长化疗间隔后的PD-1+FLOT方案（Q3W×3周期）有更好的耐受性，且疗效不减。而对于PD-L1 CPS≥1的患者，三周一次化疗方案可以使患者的pCR率达42.1%，显著优于双周一次化疗方案。

同样，在ORIENT-16研究中，研究者也调整了化疗方案的强度。在维持治疗的阶段减少了化疗药物，使用免疫+单药化疗，专为中国人群，减轻毒副反应，或许也是其实现突破的原因。

研究结果显示，与单独化疗相比，信迪利单抗联合化疗可以显著延长患者的PFS和OS。OS方面，治疗组显著延长总人群mOS 2.9个月（15.2个月 vs 12.3个月，HR=0.68，P<0.0001）），死亡风险降低32%；延长CPS≥5人群mOS 6.3个月（19.2月 vs 12.9 月，HR=0.59，P<0.0001），接近翻倍，死亡风险降低41%。安全性的结果也显示，维持阶段单药化疗的方案更适合中国人群，两组在任意治疗相关不良事件（TRAEs）和≥3级TRAEs的发生率上相似。