北京大学张研AS：神经元中初级纤毛与轴突起始节相关联
北京大学张研AS：神经元中初级纤毛与轴突起始节相关联
北京大学张研教授课题组在神经元初级纤毛与轴突起始节（AIS）关联性方面的最新研究成果发表在Advanced Science期刊上。研究发现，神经元中初级纤毛信号的改变会造成轴突起始节（AIS）结构和功能的改变，这一发现为理解神经系统中成熟神经元初级纤毛的功能提供了新思路。
研究背景
初级纤毛含有多种信号转导组分，对于高效传递细胞外刺激至关重要。在神经系统中，大多数神经元都拥有一个初级纤毛。目前已经发现初级纤毛异常与神经元连接异常以及神经系统内的兴奋-抑制平衡有关。最近的研究阐明了纤毛离子通道在海马兴奋性中的调节作用，揭示了神经元初级纤毛作为大脑电信号传导介质的功能。这些结果都提示，初级纤毛是一个富含离子通道的可兴奋细胞器，初级纤毛对动作电位（action potential，AP）发放有重要贡献。然而，初级纤毛如何影响神经元兴奋性还暂不清晰，深入了解初级纤毛信号与突触连接以及神经元兴奋性之间的潜在关联具有重要的科学研究意义。
研究发现
研究团队以生长抑素3型受体（somatostatin receptor 3，SSTR3）为研究对象，发现初级纤毛SSTR3信号的破坏会扰乱小鼠的学习和记忆能力，并伴随着突触功能和神经元兴奋性的变化。研究还发现，初级纤毛信号的缺陷可以调节AIS处蛋白的转录，导致AIS结构和功能的异常。
研究首先评估了敲除SSTR3对于神经元初级纤毛的影响。结果显示，SSTR3的表达量与初级纤毛长度密切相关。SSTR3过表达促进了初级纤毛的延长，而下调SSTR3可以缩短初级纤毛的长度。钙信号是纤毛信号活动的标志，通过使用一种专门靶向初级纤毛的基因编码的荧光钙指示剂（Cilia-GECO1.0），研究发现SSTR3的敲除会造成初级纤毛内信号传导异常。
分子机制
为了明确这一过程的分子机制，研究者通过测序分析发现PI3K-Akt信号通路可能调节AIS的变化。通过使用免疫印迹、免疫荧光、立体定位注射、双荧光素报告基因和染色质免疫共沉淀等方法，探究SSTR3敲除影响AIS的具体过程。免疫印迹结果显示，当初级纤毛信号受干扰时，磷酸化Akt水平降低，其下游转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白（cyclic AMP-response element binding protein，CREB）的活性减弱。通过双荧光素报告基因和染色质免疫共沉淀实验，该研究进一步确定了CREB可以作为AnkG的转录调控因子，调节AnkG启动子活性。通过药理学和基因水平回补CREB，发现能够在SSTR3-/-小鼠的原代培养细胞和海马区恢复SSTR3-/-小鼠AIS异常。这提示了纤毛蛋白SSTR3的异常造成AIS重要组织蛋白AnkG的表达异常是通过Akt-CREB通路介导的，从而造成神经元兴奋性改变。
这一发现为理解神经系统中成熟神经元初级纤毛的功能提供了新思路，拓宽了对于神经元信息处理与动作电位发放的理解，为初级纤毛影响神经元电活动提供了可能的解释。