5年一“诺”，聚焦亦诺微工程化外泌体递送的应用和转化
5年一“诺”，聚焦亦诺微工程化外泌体递送的应用和转化
近年来，外泌体作为药物递送载体的研究备受关注。据统计，2022年外泌体相关的国自然中标项目高达470项，目前已有30多条外泌体管线进入临床阶段。本文将为您详细介绍外泌体在药物递送领域的应用前景和转化进展。
外泌体应用的探索之路
近年来，与外泌体相关的专利活动在公司和学术机构间进行共享，凸显出对其在药物递送、诊断等领域前景的普遍认可。仅2022年，外泌体的国自然中标项目就高达470项。据统计，目前超过30条外泌体管线已经进入临床阶段，适应症主要集中在肿瘤、肺部疾病、脑部疾病等领域。
图片来源：亦诺微医药
尽管天然外泌体已经在临床研究中得到初步验证，但其局限性也逐渐凸显：
- 外泌体的形成机制、靶向及摄取机制尚未完全明确；
- 另一方面，天然外泌体携带的作用性物质完全来源于分泌细胞，如何控制外泌体靶向能力、维持产品均一性成为主要难题。
工程化外泌体的改造与应用
外泌体在全身渗透的过程中并非无懈可击，进入体循环后，必须避开免疫细胞以及肝、肺、肾等排泄器官。来自常用临床级细胞系（如 HEK293）的外泌体可能无法归巢于所需的靶器官，同时它们的靶组织效率也取决于功能化程度以及与靶细胞相互作用强度。
而外泌体的工程化改造是赋予其靶向特异性以实现药物的高效递送的便捷方法。在进行外泌体工程改造时，首先，将配体或靶向肽与外泌体表面表达的跨膜蛋白基因融合。随后，用编码融合蛋白的质粒转染供体细胞，利用外泌体信号肽，将蛋白质导向到外泌体表面，实现靶向性。
目前实现外泌体的靶向功能的手段主要是包括生物融合表达和化学修饰这两种方式。目前两种方式均有大量研究正在进行中，其中基因工程的外泌体靶向递送装置主要是LAMP-2B，通过将靶分子和LAMP-2B融合，使得靶分子伴随LAMP-2B展示到外泌体膜表面。
基因工程外泌体作为药物递送系统 图源：参考资料3
化学修饰的外泌体用于靶向药物递送 图源：参考资料3
在外泌体治疗领域，最具代表性的当属Codiak BioSciences和EVOX Therapeutics这两家企业。2023年7月，EVOX还完成了对Codiak的engx - AAV™技术平台的收购，AAV以外泌体装载的方式给药有可能成为下一个有前景的临床项目。
国内外泌体领域也有众多企业布局，其中亦诺微医药进行了长达5年的药物开发和工艺的系统研究，建立了外泌体药物递送和生产工艺的整套技术平台。并与溶瘤病毒平台、肿瘤疫苗平台结合形成了具有开放载体、强效、赋能、创新、安全五大特色的“OVPENS新药研发平台”。
OVPENS新药研发平台，图源：亦诺微医药
亦诺微所研发的外泌体药物递送管线分为外膜多功能多数量蛋白装载和腔内核酸药物递送。据悉，亦诺微医药首批研发的蛋白装载类外泌体的适应症为抗脱发助生发、抗皱纹/皮肤生长纹（妊娠纹、减肥纹、生长纹）和糖尿病足溃疡等。核酸类药物递送产品聚焦在呼吸疾病和神经退行性疾病领域。
外泌体药物应用场景，图源：亦诺微医药
除了治疗性外泌体和药物递送，靶向细胞的工程化外泌体还可用于影像学研究或诊断。例如，外泌体的生物发光和荧光跟踪是通过用生物素连接酶对外泌体进行酶促生物素化实现的。外泌体还可以与其他生物材料或无机材料结合用于生物医学用途。
外泌体的给药方式
外泌体有多种给药方式，静脉注射、腹腔注射、瘤内注射、口服和局部透皮给药在多种疾病动物模型中得到了尝试。其中，静脉注射是外泌体使用最为广泛的给药途径。
而在肺部疾病中，通过静脉注射的外泌体通常会在肝脏和脾脏等代谢器官中积累而很少到达肺部。相较而言，运用吸入方式的外泌体可以积聚在肺部，有助于药物释放到肺部并提高生物利用度，因此利用吸入方式有望取得更好的疗效，同时降低毒性。