IgG单抗类药物的ADCC、ADCP、CDC效应详解

IgG单抗类药物的ADCC、ADCP、CDC效应详解

本文主要介绍了IgG单抗类药物的ADCC、ADCP和CDC效应，以及这些效应在肿瘤免疫治疗中的应用。文章内容专业性强，涉及生物医学领域的专业知识，对于理解抗体药物的作用机制具有较高的参考价值。但是文章的时效性较强，主要讨论的是2020年左右的研究进展，对于最新的研究动态和进展没有涉及。因此，建议在阅读时需要对文章的时效性进行说明，以避免产生误解。

抗体骨架的基本知识

人体中存在着5种常见的抗体类型，分别是IgG，IgM，IgA，IgE和IgD，它们通过各自不同的能力保护着我们的机体免受外来抗原的侵袭。其中IgG是血清免疫球蛋白的主要成分，它占总免疫球蛋白的75%，是初级免疫应答中最持久、最重要的抗体。目前国内外获批的抗体药物（包括靶向药物和免疫药物）都选择了IgG类型。

IgG发挥作用的机制

1. 结合NK细胞，激活ADCC作用；
2. 结合巨噬细胞，激活ADCP作用；
3. 激活补体依赖细胞毒作用(CDC)；
4. 阻断肿瘤/免疫细胞上的信号通路(Fab段作用)；
5. 形成的免疫复合物，增强树突状细胞的交叉呈递效应，将经过处理的抗原呈现给T细胞，从而进一步引发持久的特异性、适应性免疫反应。

IgG抗体的4种类型及其区别

根据铰链区的长度，链间二硫键的数量以及Fc段引起的生物学功能的不同，IgG又可分为4种亚类，分别为IgG1，IgG2，IgG3和IgG4。其中IgG1和IgG3介导的ADCC和CDC效应最强，但IgG1的结构最稳定，IgG2和IgG4介导的ADCC和CDC效应最弱。

IgG的选择原则

在设计抗体分子时，需要综合考虑靶点特性、靶点细胞分布、靶点生物学活性、以及肿瘤微环境等因素，来选择抗体IgG亚类，从而可以避害趋利，使得设计的抗体药物具有最佳疗效、最低毒副作用。

针对肿瘤细胞靶点的抗体，最好选择具有ADCC活性的IgG亚类，即IgG1，即便是针对具有传递肿瘤生长信号的靶点（比如RTK类靶点，EGFR、Her2、PDGFR），如果抗体在阻断肿瘤生长信号的同时可以通过ADCC/ADCP激活免疫细胞，那么可以预期会有更好、更持久的疗效。

免疫细胞靶点比较复杂，因为有些是具有抑制活性的靶点，该类靶点统称为免疫检查点（比如CTLA4、PD-1等），而有些是激活免疫细胞的靶点（4-1BB、CD40等）。

针对免疫检查点类靶点，抗体IgG亚类的选择也分为两种情况，一是免疫检查点主要在CD8 T淋巴细胞表达（比如PD-1），针对这些靶点绝对不能选择具有ADCC/ADCP活性的IgG亚类（比如IgG1），否则抗体会通过ADCC/ADCP将CD8 T淋巴细胞予以清除。所有现有获批上市的PD-1抗体均为IgG4。而如果免疫检查点主要在调节性T细胞（Treg细胞）表达（比如CTLA-4），则应选择IgG1抗体，从而通过ADCC/ADCP将肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞予以清除，剩余空间给CD8 T淋巴细胞。如果将CTLA-4抗体与PD-1抗体联用，则会达到最佳协同治疗效果。如果是IgG2抗体，则缺乏ADCC活性以及较弱的ADCP活性。

针对激动型免疫细胞靶点，情况则更为复杂。该类受体多属于肿瘤坏死因子受体超家族，需要高度聚集以后才能传递信号。所以激动型抗体需要IgG-Fc与FcγR的铰链才能诱导靶点聚集从而达到最佳治疗效果。然而不同的靶点对IgG亚类的要求又有所不同。

Fc段对抗体效应的影响

我们可以看到，IgG的Fc段与其受体（FcγR）结合所产生的生物学功能：ADCC，ADCP，CDC是具有两面性的，用的好是蜜糖，用不好则是砒霜。

抗体的结构决定其作用机制，其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF、IL-17A等)靶点和细胞表面的受体(CD20、CD19等)，决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别。

而Fc段决定抗体的效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。

一般而言，抗体Fab段发挥特异性识别作用，当抗体与抗原特异性结合后，抗体Fc段开始发挥作用，Fc段会像天线一样广播“快来消灭我”的信号，于是自然杀伤细胞（NK细胞）就过来帮忙了，这个忙就叫做 ADCC效应，即抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。

随后，巨噬细胞也过来帮忙，这个忙叫做 ADCP效应，即抗体依赖的细胞介导的吞噬作用。

最后补体也过来帮忙，这个忙叫做CDC效应，即补体依赖的细胞毒作用。

ADCC

指抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞，是抗肿瘤的治疗性抗体药物发生作用的一种重要机制。

ADCC的三个基本成分是效应细胞、抗体和靶细胞。其中三种Fc受体可以结合IgG：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD3）和FcγRIIIA（CD16）。

ADCP

与ADCC不同，ADCP由单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞通过表达FcγRIIa（CD32a）、FcγRI（CD64）和FcγRIIIa（CD16a）来介导来吞噬疾病细胞，阻断研究表明，FcγRIIa是参与该过程的主要FcγR受体。

CDC

补体是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组不耐热的，经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。

抗体与补体C1q首先结合，接着C2-C9就被激活形成攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应。很多抗肿瘤抗体都可以引起CDC作用，如抗CD20、CD52、CEA等抗体。

PD-1的Fc段改造的故事

正常生理状况下，PD-1/PD-L1信号通路会负向调节外周组织中T细胞介导的免疫反应，以限制效应T细胞过度兴奋并“误伤”正常组织，这也称为外周T细胞耐受。

而肿瘤细胞狡猾地利用了PD-1/PD-L1信号通路来实现免疫逃逸机制。肿瘤细胞高表达PD-L1配体，并通过PD-1/PD-L1信号轴抑制高表达PD-1受体的T细胞，既往研究表明，肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的相互作用会促进T细胞功能障碍、衰竭、凋亡等。

PD-1抑制剂

在了解肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制后，PD-1抑制剂被研制出来了。PD-1抑制剂特异性结合T细胞PD-1受体，隔离T细胞和肿瘤细胞，解除肿瘤细胞给T细胞的抑制信号，恢复T细胞的抗肿瘤作用。

但新问题又接踵而来，PD-1抑制剂本身是一种单克隆抗体，通过其Fab段与T细胞PD-1受体的特异性结合发挥作用，一旦结合完毕，Fc段随之起效，呼叫NK细胞、巨噬细胞等来非特异性杀伤被结合的细胞。于是刚刚准备开始“干活”的T细胞被NK细胞和巨噬细胞等扼杀在摇篮里，即T细胞耗竭，这并不是科学家想要看到的结果，于是只能通过基因工程无奈地去除了PD-1抑制剂的Fc段功能。

PD-L1抑制剂

PD-L1抑制剂的机制大体与PD-1抑制剂相同，区别在于PD-1抑制剂的主要效应细胞是T细胞，因为担心T细胞耗竭问题，所以“简单粗暴”地去除了Fc段的功能。

但PD-L1抑制剂的主要效应细胞是肿瘤细胞，不必担心T细胞耗竭的问题，反而可以通过Fc段的功能，诱导巨噬细胞等进一步杀伤肿瘤细胞，即ADCP效应。此外，当ADCP效应启动时，巨噬细胞等会将加工过的肿瘤抗原呈递给T细胞，从而启动长期的肿瘤特异性免疫。

遗憾的是，目前已经上市的PD-L1抑制剂，可能出于安全性或其他不确定风险的考量，也对Fc结构进行了改造，消除了ADCP等效应。众所周知，PD-L1抑制剂的安全性优于PD-1抑制剂。期待未来能研发出一款保留ADCP效应的PD-L1抑制剂，不仅可以保留PD-L1安全性的优势，还能进一步强化PD-L1抑制剂的疗效。

参考文献

[1]. Chen Y, et al. Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor in Cancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and Clinical Practice. Front Immunol. 2020 May 29;11:1088.

[2]. Gogesch P, et al. The Role of Fc Receptors on the Effectiveness of Therapeutic Monoclonal Antibodies. Int J Mol Sci. 2021 Aug 19;22(16):8947. doi: 10.3390/ijms22168947. PMID: 34445651; PMCID: PMC8396266.

[3]. Abdin SM, et al. Tackling Cancer Resistance by Immunotherapy: Updated Clinical Impact and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors. Cancers (Basel). 2018 Jan 25;10(2):32.

[4]. Chen X, et al. FcγR-Binding Is an Important Functional Attribute for Immune Checkpoint Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Feb 26;10:292.

[5]. Weiskopf K, et al. Macrophages are critical effectors of antibody therapies for cancer. MAbs. 2015;7(2):303-10.