药物化学：拟胆碱药的分类与作用机制

药物化学：拟胆碱药的分类与作用机制

药物化学是研究药物的化学结构、理化性质、化学合成、生物活性及构效关系的科学。拟胆碱药是药物化学中的一个重要类别，它们通过模拟乙酰胆碱的作用，调节神经系统的功能。本文将详细介绍拟胆碱药的分类、作用机制及其典型药物。

拟胆碱药的分类与作用机制

根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分为作用于胆碱受体的拟胆碱药（又称为胆碱受体激动剂）和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）。

胆碱受体激动剂

乙酰胆碱因分子内有酯键，性质不稳定，在体内极易水解，且其作用对胆碱受体无选择性，无临床应用价值。通过对乙酰胆碱分子中乙酰基部分、季铵基部分进行结构修饰得到了卡巴胆碱（Carbachol）、氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）等药物。

胆碱酯类化学结构与乙酰胆碱很相似，仅有两处不同：一是用氨甲酰基代替了乙酰胆碱的乙酰基，使该类药物的化学稳定性大大增加，因为氨甲酰氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电子较乙酰基低，因而不易被化学和酶促水解；二是在季铵氮原子的β位上，可以带有一个甲基。此甲基的存在，使M胆碱受体激动作用与乙酰胆碱相同，但N胆碱受体激动作用大大减弱，从而成为选择性M胆碱受体激动剂。同时因为甲基的立体障碍，使酯键对胆碱酯酶的稳定性也有所增强。

卡巴胆碱
氯贝胆碱
氯贝胆碱为季铵类化合物，极易溶于水，口服有效，但在胃肠道吸收慢。由于不易被酯酶水解，作用时间长于乙酰胆碱，其S异构体的活性大大高于R异构体。

从植物中提取分离得到的一些生物碱，如毛果芸香碱、毒蕈碱，它们的结构虽与乙酰胆碱有较大的差别，但都有拟胆碱作用，均为M受体激动剂。

硝酸毛果芸香碱（Pilocarpine Nitrate）
化学名为（3S，4R）-4-［（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-3-乙基二氢2-（3H）呋喃酮，又名匹鲁卡品。
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，遇光易变质。本品易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚、三氯甲烷。熔点为174℃～178℃，熔融时同时分解。
毛果芸香碱含有咪唑环，具有碱性，N3和N1的pKa值分别为7.15和12.57。
本品分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。
本品五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。后者的生理活性仅为毛果芸香碱的1/20～1/6。
本品分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果芸香酸钠盐失去活性。pH为4.0～5.5时较稳定。
本品对热稳定，可进行热压灭菌；但对光敏感，0.2%水溶液避光保存放置21个月稳定，见光放置21个月则有5%分解，因此，该制剂应避光保存。
毛果芸香碱为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，临床主要用于治疗原发性青光眼。本品过量易中毒，出现胆碱能神经过度兴奋症状，可用足量阿托品解毒。

抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不至于被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强，因此是间接的拟胆碱药。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合程度不同，可分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药两类。

1.可逆性抗胆碱酯酶药
此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因其结合不牢固，过一段时间后，胆碱酯酶可恢复活性。毒扁豆碱（Physostigmine）是应用于临床的第一个抗胆碱酯酶药，因其毒性大，性质不稳定，来源有限，现已少用。对其结构改造发展了合成抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明（Neostigmine Bromide）、溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）、加兰他敏（Galantamine）。溴吡斯的明比溴新斯的明作用时间更长，毒性只有溴新斯的明的1/5，已成为治疗重症肌无力使用最多的药物。加兰他敏作用与溴新斯的明类似，目前正研究用于治疗老年性痴呆。

毒扁豆碱
溴吡斯的明

加兰他敏
典型药物：
溴新斯的明（Neostigmine Bromide）
化学名为溴化-N，N，N-三甲基-3-［（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺。
本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品极易溶于水，易溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于乙醚。熔点为171℃～176℃，熔融时同时分解。
本品分子中有氨基甲酸酯结构，与氢氧化钠水溶液共热时，酯键被水解生成间二甲氨基苯酚钠及二甲氨基甲酸，前者再与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色偶氮化合物。

本品在体内与胆碱酯酶结合后，形成二甲氨基甲酰化酶。由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致了乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于胆碱酯酶可逆抑制剂。
本品可用于重症肌无力，手术后腹胀及尿潴留等，并可作为肌肉松弛药中毒时的解毒剂。

2.不可逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酯类衍生物为不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，使酶活性难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物无临床应用价值，多用作农药杀虫剂（如敌敌畏等），其中一些毒性更大被用作化学毒剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。

3.胆碱酯酶复活剂
胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使中毒的胆碱酯酶恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒。理想的解毒剂应该对胆碱酯酶有高的选择性和结合能力，并在结构中带有强亲核性基团如羟胺，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。如碘解磷定（Pralidoxime Iodide）。