幽门螺杆菌感染人群的筛查与治疗
幽门螺杆菌感染人群的筛查与治疗
幽门螺杆菌（H.pylori）是已被世界卫生组织列为I级致癌物质的细菌，与胃癌的发生密切相关。根除H.pylori可以有效降低胃癌、消化性溃疡及消化不良的发生率及治疗成本。然而，近年来随着H.pylori根治的滥用，导致抗生素耐药性、GERD、Barrett食管、哮喘和肥胖症等与H.pylori无关的并发症发生率不断增加，使得公共卫生部门对于H.pylori的筛查和治疗策略一直迟疑不决。
来自英国圣詹姆斯大学医院胃肠病学研究所Anthony等就幽门螺杆菌的筛查与治疗进行了综述，相关文章发表于最近的NATURE REVIEWS上，现为大家介绍如下。
H.pylori和胃癌
要建立细菌和胃癌之间联系，需要对不同地区的H.pylori感染风险进行流行病学调查。其中远东及南美国家是胃癌发病率最高的地区，也是H.pylori感染的高发地区（图 1）。研究发现，H.pylori感染率增加10%，胃癌发病率约增加25%，死亡率增加18%。H.pylori阳性的胃癌发生率比阴性高出3-6倍，原因尚未明确。
图 1 2012年全球胃癌发病率
H.pylori感染与胃癌之间的关系符合大部分Bradford Hill因果关系。早在1994年，国际癌症研究机构（IARC）就认为，H.pylori是I级致癌物，主要传播途径为胃口传播，但确切的传播模式未知，因此早期干预措施有限。
尽管过去50年生活条件的改善使得东西方H.pylori感染率不断下降。作为公共卫生措施，在胃癌高危人群的健康个体中筛查和消除H.pylori理论上可使胃癌发病率降低，但迄今为止，没有一个国家采用这种预防策略。
H.pylori感染相关疾病
H.pylori阳性相关疾病：研究发现，几乎所有胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤患者都有H.pylori感染，并且可以通过根除H.pylori来治愈该疾病。同时，大多数消化性溃疡也存在H.pylori感染，特别是十二指肠溃疡。
据估计，英国社区消化不良患者约占5%，其中绝大部分可归因于H.pylori感染。H.pylori感染也与老年人体重下降和幼儿生长迟缓有关。现已证实，H.pylori感染与缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜之间有着明确相关性，尽管有研究提出H.pylori与多种其他疾病（包括动脉粥样硬化和神经综合征）有关，但仍然存在争议。
H.pylori阴性相关疾病：近年来研究发现GERD发病率的上升而H.pylori和消化性溃疡患病率下降。两疾病之间的内在关系复杂，但已有理论指出，由于H.pylori感染可引起胃萎缩及胃酸缺乏，因此H.pylori感染患者不太可能发展为GERD，而GERD又是Barrett食管和食管腺癌的潜在危险因素（图 2）。
图 2 H.pylori筛选与治疗的潜在优势与劣势
根除H.pylori可能会导致GERD发病率的增加，这也解释了为何全世界食管腺癌发病率增加的原因。但有研究指出，该关系的强度会根据研究的地理位置而变化。
据认为，根除H.pylori和肥胖症之间的关系是通过生长素释放肽介导的，生长素释放肽是调节食欲的激素，由胃肠腺体分泌。这些腺体的数量随着H.pylori感染引起的胃粘膜萎缩而减少。亦有研究表明H.pylori根除和体重增加之间有关联，但差异很小，难以解释。
人群筛查与根除
上消化道内窥镜检查并活检和快速尿素酶试验可安全、有效、准确的检测H.pylori感染，灵敏度接近90%，特异度在95-100%之间。组织活检有助于准确诊断、分类恶性和癌前病变，但该检查是有创的，且需要一定成本。无创检查才是群体筛选的首选。
血清学方法检测H.pylori感染已超过30年，除了敏感性高，还不受某些临床因素影响，可以与血清胃蛋白酶原检测同时进行。然而，血清学只能确认是否接触过H.pylori，不能用于评估目前的感染，也不能用来判断H.pylori是否已经根除。
13C-尿素呼气试验因具有高灵敏度（96%）和特异性（93%），且是非侵入性的，目前被广泛应用。价格便宜且可用于确认H.pylori是否根除，但需要停止PPI治疗至少2周。
既往认为，PPI三联疗法（PPI、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑）1周是根除H.pylori的黄金标准治疗。然而，由于抗生素耐药性问题，特别是克拉霉素，在过去的5-10年中，PPI三联疗法1周的治愈率低至70%。因此，在克拉霉素耐药率>20%的地区，应优选四联疗法：铋、PPI和两种抗生素（通常是甲硝唑和四环素）。
目前疫苗接种也被用作预防H.pylori感染，据报道，在中国儿童疫苗接种是安全、有效的，疗效高达71.8%。
赞成人群筛查与治疗
H.pylori根除作为胃癌预防手段的科学依据是根据啮齿动物研究得出的结果。H.pylori感染引起的慢性炎症持续时间越长，胃癌发病率越高；炎症持续时间越短，胃癌发病率越低。有RCT研究显示行内窥镜粘膜切除术的H.pylori感染早期胃癌患者与无治疗患者相比，异位胃癌的发生率有所减少（不包括已经发展成为胃癌的患者），可取得较好的治疗效果。
来自RCT证据，在一项中国的RCT研究中，随访7年，根除组817名患者有7例（0.9%）发生胃癌，而安慰剂组813例中有11例（1.4%）。但在事后分析中，没有胃萎缩、肠化生或结构异常的患者发展成胃癌，与安慰剂组中的6例相比，具有统计学意义，支持了所谓的「无返回理论」。另一项长达14.7年的RCT中，H.pylori根除后胃癌发病率明显下降，具有统计学意义。
来自事实的证据，该观察性研究在台湾马祖列岛地区进行的。1995年以前，该地区胃癌的年死亡率是台湾其他地区的3倍。因此，在2004年开始实行基于健康人群的H.pylori根除计划，通过尿素呼气试验筛选了4121名年龄>30岁的成年人，共有2598例（63.0%）阳性，随后接受上消化道内镜检查，并给予1周的PPI三联治疗，其中包括埃索美拉唑、阿莫西林和克拉霉素。
在2008年再次进行第2次尿素呼吸试验和内镜检查，结果，H.pylori患病率已下降到13.4%。在接受重复内镜检查的841例患者中，胃萎缩患病率从2004年的59.9%下降到2008年的13.7%，但肠化生从31.7%上升到38.9%，再次支持了「无返回理论」。
在日本等高风险国家通过内窥镜进行早期胃癌筛查是可行的。然而，在胃癌风险较低的国家采用这种策略的成本可能是令人望而却步的。然而，全世界大部分地区，胃癌的发病率正在下降，因此，通过采取筛选和根除H.pylori策略，还是对社会有好处的。
英国的双盲对照试验显示，根除H.pylori后消化性溃疡、消化不良的发生率明显低于安慰剂组，10年成本节约的幅度足以覆盖筛选和治疗H.pylori阳性的初始成本，差异具有统计学意义，但对生活质量没有明显影响。
反对人群筛查与治疗
抗生素耐药问题是反对H.pylori人群筛查与治疗的最主要问题之一。由于H.pylori根除方案含有广谱抗生素（如阿莫西林、克拉霉素和氟喹诺酮类）。当H.pylori对克拉霉素敏感率<20%时，H.pylori根除率将下降至90%以下，这也是一线根除失败的最大原因。
H.pylori的筛查与根除过程中不良事件非常常见，因此开始实施前必须非常谨慎，尤其是对于健康无症状个体的应用。研究显示，不良反应与治疗失败、依从性差有关，因此良好的依从性是这种根除方案成功的关键。
研究显示，一线治疗产生的不良事件发生率为53.3%，但一般是轻度的，只有1名患者出现伪膜性结肠炎，没有死亡报告。
对于二线或三线治疗，不良事件发生率令人担忧。例如氟喹诺酮类会造成跟腱炎，且有肝毒性；利福布汀会产生骨髓抑制，同时有眼睛毒性。治疗失败率1.5%，另外还有常见的不良反应如恶心或呕吐（0.9%）和皮疹（0.4%），但没有严重或危及生命的不良事件。
其他潜在的有害影响：在马祖列岛进行的人群筛查计划中，侵袭性食管炎的不良事件在4年内从13.7%增加到27.3%。但在英国的研究报道中并未证明胃食管反流症状的增加。
另有报道发现，根除H.pylori与肥胖发展有关，19%患者体重增加了3公斤以上，且治疗组与对照组平均BMI的总体差异为0.20 kg/m2，尚不清楚这一发现是否与改善消化不良症状有关。
综上所述，尽管H.pylori被认为是I级致癌物质，由其造成的胃癌已成为第五大常见癌症，H.pylori的筛查与根除使得许多国家的发病率正在下降，但仍没有一个国家建立人口筛查和治疗这一公共卫生政策。
血清学检测似乎是最具成本效益的筛查方案。目前根除H.pylori的治疗方案是有效的，但必须考虑当地抗生素耐药率问题。同时应考虑不同地区的成本效益等问题。鉴于现行方案的根除率下降，需重新考虑新的筛查治疗方案，以确保根治的成功率。