中国科学家揭示-SG饮食联合免疫疗法治疗肿瘤新策略

中国科学家揭示-SG饮食联合免疫疗法治疗肿瘤新策略

四川大学华西医院研究团队在肿瘤代谢与免疫治疗领域取得重大突破，首次揭示了无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）抑制肿瘤生长的机制，并发现PD-L1乳酸化修饰是肿瘤免疫逃逸的关键因素。该研究不仅在基础研究中展现出良好成效，还成功完成了国际首个氨基酸代谢产品临床试验，为肿瘤治疗提供了新的思路。

肿瘤细胞呈现高度的代谢状态，依赖于外源丝氨酸、甘氨酸和其他氨基酸支持其起始、增殖、转移和耐药性，这过程主要由厌氧糖酵解驱动，产生大量乳酸，促进免疫抑制微环境形成。乳酸大量累积刺激肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，抑制CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性，减少肿瘤微环境（TME）内CD4+和CD8+ T细胞浸润，并为肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）提供代谢支持。肿瘤代谢物如乳酸在肿瘤进展中的作用及对肿瘤微环境的影响值得深入研究探讨，限制外部营养物质包括氨基酸摄入对抗肿瘤免疫的影响及其临床应用价值也值得探讨。

研究者通过结直肠癌CT26细胞体外、体内实验，探讨无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）的抗肿瘤作用，对-SG饮食对肿瘤微环境及肿瘤细胞的影响进行了研究，进一步探讨了-SG饮食与PD-1抑制剂的协同作用。

研究者探讨了-SG饮食对pMMR/MSS结直肠癌及其肿瘤微环境的影响，特别是CD8+ T细胞与肿瘤细胞的相互作用。研究者发现，-SG饮食对肿瘤细胞和CD8+ T细胞均有影响，-SG饮食能抑制结直肠癌生长，并促进细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）累积，从而增强抗肿瘤免疫。这种饮食模式显著降低血液中的丝氨酸和甘氨酸水平，阻碍它们被肿瘤细胞吸收，从而抑制肿瘤生长；还可诱导肿瘤细胞释放趋化因子（例如CCL5、CXCL11），将CD8+ T细胞招募到肿瘤部位，并增强其靶向肿瘤的能力。

研究首次揭示PD-L1乳酸化是细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中免疫逃逸的一种机制。PD-L1乳酸化修饰是肿瘤中PD-L1增加的潜在机制，这有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1信号通路能恢复被-SG饮食招募的CD8+ T细胞功能，表明将-SG饮食与免疫治疗结合或有增强癌症免疫治疗效果的潜力。

-SG饮食重塑肿瘤微环境，调节肿瘤细胞表面MHC I表达，利于激活CD8+ T细胞，增强T细胞的增殖能力及细胞毒性，从而增强抗肿瘤能力。在CD8+ T细胞与肿瘤细胞斗争过程中，肿瘤细胞通过上调GCN5，促进其PD-L1发生乳酸化，减弱溶酶体对PD-L1的降解，从而上调肿瘤细胞表面PD-L1水平，使肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的攻击。因此，阻断肿瘤细胞表面PD-L1与CD8+ T细胞表面PD-1的结合，有利于进一步增强-SG饮食的治疗效果。

基于基础研究显示良好成效，研究团队研发了丝/甘氨基酸剥夺饮食产品(专利号:CN114947139A)，并开展了该产品的单臂Ⅰ期临床试验（ChiCTR2300067929），这是国际上首个取得成功的氨基酸代谢产品的临床试验，初步证实了该疗法的安全性和潜在有效性。

该临床试验评估了-SG饮食治疗晚期实体瘤（10例结直肠癌患者、4例肺癌患者、3例食管癌患者、2例胃癌患者、1例肝癌患者）的安全性和可行性。试验结果显示，-SG饮食在调节全身免疫方面是可行且安全的，可在临床上用于肿瘤治疗。这是首次在临床实践中发现-SG饮食可破坏全身氨基酸稳态，对晚期实体瘤患者有治疗潜力，提示将-SG饮食和免疫疗法相结合或是肿瘤治疗新策略。

该研究被选为Cell Metabolism封面文章。[Cell Metab. 2024; 36(12): 2493-2510.e9.]