ADC治自免，噱头还是良药？
ADC治自免，噱头还是良药？
随着对ADC药物关注热度以及附带吸金能力的增加，很多公司为了上桌吃饭，开始对自家管线进行差异化布局。这里面不乏把ADC拓展到非肿瘤领域。而红得发紫的“自免”自然是ADC药物在肿瘤外适应症的最好搭档。目前，在探索使用ADC在治疗的多种自免疾病涵盖了类风湿性关节炎、重症肌无力、系统性硬化症和溃疡性结肠炎等。
当然了，自免疾病千千万，非得做差异化不可的话，总还是能选一款！
ADC+自免，目前的情形，一句话可以涵盖：“懦夫从不启程，弱者死于路中！”
ADC治疗自免的机理
自身免疫性疾病（自免）是由免疫反应功能失调驱动的，最终自身免疫系统会错误地攻击自身组织，而引起发病。
自免的传统疗法包括全身免疫抑制，靶向抗体和小分子药物等。这些疗法可能导致严重的副作用和感染。
ADC具有精准靶向性，可通过选择性消耗致病免疫细胞或调节特定信号通路提供不同的方法。
在研自免ADC管线有哪些？
2.1 ABBV-3373——TNF ADC
ABBV-3373是艾伯维开发的用于治疗类风湿关节炎的ADC，通过将阿达木单抗偶联糖皮质激素受体调节剂 (GRM)而成。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期试验中，在12周时，该ADC药物显示出与阿达木单抗相似的疗效。
该研究在14个中心招募了48名RA患者随机接受静脉注射 (IV) ABBV-3373（n=31）100毫克，随后皮下注射安慰剂，或皮下注射80毫克阿达木单抗（n=17），随后静脉注射安慰剂，每隔一周给药一次。
ABBV-3373目前已经被停掉。有意思的是，在实验中，虽然和阿达木单抗效果相当，但是剂量却要比阿达木单抗高（100mg VS 80mg）。不知道这个剂量换算成TNFa的结合抗体数是否相等。
但无论如何，从第一性原理来判断，阿达木偶联的药物，在RA中似乎起作用不大！
2.2 CD6 ADC
CD6是T细胞表达的蛋白，是靶向介导自免相关疾病的，T细胞的靶点。
一项研究报道了CD6-ADC的开发数据，该ADC将MMAE与一种靶向T细胞表面标志物CD6的mAb偶联。
药物设计的逻辑很清晰，尽管CD6在所有T细胞上均表达，但只有活化的（致病性）T细胞会剧烈分裂，因此易受抗有丝分裂MMAE介导的CD6-ADC杀灭。
在动物模型中（2种自身免疫性葡萄膜炎模型和1种移植物抗宿主病模型），CD6-ADC的效果明显。
研究证据表明，CD6-ADC可以进一步开发为一种潜在的治疗剂，用于选择性消除致病性T细胞和治疗T细胞介导的疾病。
2.3 CD45 ADC
Magenta therapeutics（后被Dianthus Therapeutics兼并）在2019年报告了CD45-ADC临床前数据。
在三种自身免疫性疾病模型中（包括多发性硬化症、系统性硬化症和炎性关节炎），使用公司研发的CD45-ADC单剂量治疗成功实现了免疫重置。
CD45-ADC在多发性硬化症、系统性硬化症和炎性关节炎的临床前研究中显示出显著的疗效，其免疫重置能力和单剂量治疗的特点为这些难治性疾病提供了新的治疗方向，同时避免了传统治疗中的化疗或放疗相关毒性。
2.4 VISTA ADC
Lifordi Immuno基于ADC的平台，设计了靶向VISTA的ADC：LFD-200。
临床前研究表明，该ADC的半衰期短，免疫细胞驻留时间长，并且能够在这些细胞内长时间发挥免疫抑制功能，而不会产生与全身递送相关的毒性。
自免ADC的开发难点
除了上述的药物外，还有大量的临床前研究，不再一一赘述。对于一些小型的Biotech，以及需要找到差异化“弯道超车”策略的ADC团队来说，自免是值得考虑的领域！
“ADC重磅炸弹，宁有种乎？”
自免和肿瘤的最大不同是肿瘤需要快速杀死肿瘤细胞，而自免疫需要更精细地调节免疫细胞，因此需要谨慎的临床前和临床研究设计。
基于上述的临床痛点，使用ADC治疗自身免疫性疾病的最大问题之一在于选择合适的靶点。
自身免疫性疾病通常是全身性的，识别仅在致病相关的免疫细胞上表达的靶蛋白对于避免脱靶效应至关重要。
此外，ADC中使用的免疫调节有效载荷应在功效与安全性之间取得平衡，以避免意外抑制更广泛的免疫系统。
还有一些常见的药物开发挑战需要克服，包括优化给药方案和降低免疫原性等。