Neuron最新综述：神经系统自身免疫性疾病——生物标志物、免疫机制和治疗靶点

Neuron最新综述：神经系统自身免疫性疾病——生物标志物、免疫机制和治疗靶点

引用

新浪网

1.

https://cj.sina.com.cn/articles/view/5803416260/159e91ac4019016uns

神经系统自身免疫性疾病是一类复杂的疾病，其发病机制涉及多种免疫细胞和分子。近年来，随着对神经胶质自身抗体的深入研究，人们对这类疾病的认识有了显著提升。本文综述了神经系统自身免疫性疾病的生物标志物、免疫机制和治疗靶点，为疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方向。

神经自身免疫病学是近年来迅速发展的领域，主要由神经胶质自身抗体的发现推动。相关疾病可影响神经系统的各个层面，包括大脑皮层、脊髓乃至外周神经，导致多种不同的临床表现。该领域可以从两个维度进行分类——临床分类和分子分类（图1）：

• 临床分类主要依据功能障碍的解剖定位、疾病发病的时间进程（急性、亚急性或隐匿性）以及疾病的演变过程（单相性、复发性或进行性）。
• 分子分类主要依赖于靶向自身抗原的关键特性：
• 针对细胞外蛋白（膜蛋白、突触蛋白或分泌蛋白）的自身抗体，在脑脊液（CSF）和脑实质中可以直接接触到抗原，因此通常被归类为抗体介导型疾病。
• 针对细胞内抗原的自身抗体通常不能在活细胞内发挥直接作用，通常被视为其他免疫病理机制的生物标志物，而非疾病的直接驱动因素。

基于自身抗原的特征，可分为抗体介导型（针对细胞外蛋白）和细胞免疫介导型（针对细胞内抗原）。细胞外自身抗体可直接参与病理过程，如视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD），其中AQP4抗体的发现促进了新疗法的应用。而细胞内自身抗体（如副肿瘤抗体）更多作为疾病标志物，与T细胞介导的免疫反应相关，通常治疗反应较差，病情严重。

图 1. 针对神经系统各个层面的神经系统自身免疫性疾病的突出例子

传统上，靶向胞内抗原的自身抗体被视为T细胞介导细胞毒性的标志，而针对细胞外抗原的抗体被认为是疾病的主要致病因素。然而，近年研究表明，部分疾病的病理表现兼具抗体和T细胞的特征，提示这些免疫病理机制可能是一个连续谱，而非完全独立的类别。

2025年2月5日，由Mayo Clinic（梅奥诊所）和牛津大学（Oxford University）的研究团队共同在Neuron杂志发表了题为：Toward curing neurological autoimmune disorders: Biomarkers, immunological mechanisms, and therapeutic targets的研究论文。概述了除多发性硬化症之外的自身免疫性中枢神经系统（CNS）疾病中神经胶质细胞损伤的体液和细胞介导细胞毒性机制的免疫病理学证据。回顾了与这些疾病的修饰因素有关的遗传和环境因素，并讨论了新治疗方法的未来前景。

抗体检测方法概述

抗体检测方法用于临床测试和新抗体的发现。检测方法的选择取决于抗体的靶标类型：细胞外靶标具有复杂的三级结构，需保持天然构象以确保检测准确性；而细胞内靶标主要由线性表位组成，能耐受变性。针对不同靶标，应采用相应的检测方法，以提高检测的精准度（图 2）。

图 2. 研究和临床环境中的抗体检测方法

免疫耐受性与中枢神经系统自身免疫疾病

免疫耐受性是机体防止免疫系统错误攻击自身组织的重要机制。其核心在于B细胞和T细胞的筛选与调控，以降低自身免疫反应的风险。

B细胞耐受机制

B细胞在骨髓中经历中枢耐受过程，消除强烈自身反应的未成熟B细胞（图3B）。成熟后，它们在外周受到外周耐受 机制调控，其中T调节细胞（Treg）参与抑制异常B细胞。此外，B细胞在生发中心进行高亲和力选择时，也可能意外产生自身反应性B细胞，需要额外检查点调节。研究发现，在NMOSD、LGI1 抗体脑炎和NMDAR抗体脑炎 等疾病中，中枢和外周耐受性均可能受损，导致自身反应性B细胞逃逸。

T细胞耐受机制

T细胞在胸腺进行中枢耐受，经历正向选择（保留功能性T细胞）和 负向选择（清除自身反应性T细胞）。进入外周后，T细胞在淋巴结继续接受外周耐受调控，通过抑制性信号（如PD-1、CTLA-4）防止异常激活。

CNS抗原的免疫耐受挑战

CNS因细胞周转率低且缺乏驻留树突状细胞，其抗原较少暴露于免疫系统。但CNS抗原可通过静脉硬脑膜窦流入颈部淋巴结（CLN），成为自身免疫反应的潜在触发点。研究发现，NMOSD患者的CLN可能是AQP4自身抗体合成的重要部位，提示其在CNS自身免疫疾病中的关键作用。

主要由自身抗体介导的疾病

在自身免疫性神经系统疾病中，身体的免疫系统错误地攻击自身的神经组织，罪魁祸首往往是自身抗体。这些抗体由B细胞分化产生，通常用于抵御病原体，但在异常情况下，它们会靶向CNS，导致各种神经功能障碍（图3）。

自身抗体的产生与作用

B细胞通过复杂的免疫通路分化成熟，产生抗体。当遇到抗原时，B细胞可快速分裂并分泌抗体，或进入生发中心进行高度优化，从而生成更具亲和力的长寿命浆细胞（LLPC）和记忆B细胞。研究发现，不同疾病中抗体来源不同，例如NMOSD可能依赖生发中心反应，而LGI1抗体脑炎可能由成熟的外周抗体分泌细胞主导。

抗体如何进入中枢神经系统？

传统观点认为血脑屏障（BBB）可阻止免疫细胞进入大脑。然而，研究表明，在疾病状态下，炎症可增加屏障通透性，使抗体被动渗透。此外，B细胞可能在颅骨骨髓中发育，并在硬脑膜激活后进入CNS，参与神经炎症反应。

自身抗体的致病机制：

1. 激活补体系统：如 NMOSD中的AQP4抗体，可触发 补体依赖性细胞毒性（CDC），直接破坏神经元。
2. 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）：免疫细胞被抗体引导攻击神经组织。
3. 受体内化与功能阻断：如NMDAR抗体脑炎，抗体结合后诱导受体内化，影响神经信号传递，引发癫痫、精神症状等。
4. 突触结构破坏：如LGI1抗体，干扰突触蛋白稳定性，导致认知障碍和癫痫。

目前，B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）在多种自身免疫性神经疾病中展现出疗效。此外，新兴疗法如补体抑制剂、IgG清除技术也在不断发展。未来，深入研究抗体的作用机制，将有助于优化治疗策略，减少疾病复发，提高患者生活质量。

图 3. 中枢神经系统自身免疫性疾病中的 B 细胞

T细胞在抗体介导疾病中的作用

尽管抗体介导的疾病通常被认为是B细胞主导的，但CD4+ T细胞在激活B细胞、促进其分化为浆细胞和产生自身抗体中起着关键作用。T滤泡辅助细胞（Tfh）通过分泌IL-21等细胞因子，支持B细胞在生发中心中的类别转换和体细胞超突变，最终产生高亲和力自身抗体（图4）。

T细胞介导疾病的组织病理学证据

在副肿瘤性小脑变性（PCD）等疾病中，组织病理学显示CD8+ T细胞在病变组织中占主导地位，并与神经元直接接触，释放细胞毒性分子。此外，脑脊液中的T细胞克隆扩增和活化标志物的检测，进一步支持了T细胞在这些疾病中的核心作用。

T细胞定向治疗的潜力与挑战

目前，针对T细胞的治疗策略（如他克莫司、巴利昔单抗和那他珠单抗）已在部分神经自身免疫疾病中显示出临床益处。然而，长期T细胞耗竭可能导致严重的免疫抑制和机会性感染，因此需要开发更精准的T细胞靶向疗法。特别是针对CD8+ T细胞的治疗，可能为细胞毒性T细胞介导的疾病提供更好的疗效。

图 4. 中枢神经系统自身免疫中的T细胞介导病理

细胞因子在神经自身免疫疾病中的作用

细胞因子和趋化因子是炎症的关键介质，参与免疫细胞的分化、增殖和迁移。不同疾病具有独特的细胞因子谱，如NMDARE和NMOSD中IL-6和IL-17升高，LGI1脑炎中CXCL13升高。IL-6在炎症传播中起重要作用，其阻断剂已用于NMOSD治疗。细胞因子研究为神经自身免疫疾病提供了新的治疗靶点。

影响神经自身免疫的因素

神经自身免疫疾病的发生受多种因素影响，包括不可改变的（如性别、年龄、遗传倾向）和可改变的（如医源性、肿瘤、环境）风险因素。这些因素相互作用，破坏免疫耐受，引发自身免疫反应（图5）。

1. 感染：感染与自身免疫的关系复杂。某些感染可能通过分子模拟、表位扩展或旁观者激活等机制破坏免疫耐受。例如，单纯疱疹病毒（HSV）感染与抗NMDAR脑炎密切相关，约三分之一的HSV脑炎患者在感染后数周内发展为自身免疫性脑炎。
2. 癌症：癌症患者中，针对肿瘤抗原的免疫反应可能扩展到神经组织，导致副肿瘤综合征（PNS）。肿瘤细胞释放的抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获并激活B细胞，产生自身抗体。免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用也可能引发神经自身免疫反应。
3. 遗传：遗传因素在自身免疫疾病中起重要作用，从单基因突变到多基因变异不等。HLA系统基因（尤其是HLA II类分子）是最常见的风险基因，某些等位基因可能通过增加与自身抗原的结合亲和力或影响T细胞分化，增加疾病风险。

图5 自身免疫性疾病发展中涉及的因素

未来方向：自身免疫性疾病研究与治疗的新趋势

抗体介导的疾病：更精准的实验模型

传统实验模型依赖单克隆抗体或患者血清/脑脊液中的抗体混合物，难以完全模拟复杂的抗体环境。研究人员正在开发“人源化”免疫系统模型，通过将患者的外周血单核细胞（PBMC）移植到免疫缺陷小鼠体内，以更好地模拟疾病状态。此外，优化实验模型以克服小鼠与人类抗体靶点的差异，也是未来研究的重点。

T细胞介导的疾病：突破检测瓶颈

T细胞在自身免疫疾病中的作用尚未完全阐明，主要受限于检测技术的挑战。由于患者免疫背景和HLA类型的多样性，T细胞功能检测难度较大。诱导性多能干细胞（iPSC）技术的进步为培养患者来源的靶细胞提供了可能，有助于更深入地研究T细胞的致病机制。

治疗新方向：精准免疫调节与个性化治疗

1. 广泛免疫抑制：糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）以及针对细胞因子（如IL-6、IL-17）的单克隆抗体仍是常用策略。
2. 抗原特异性免疫调节：未来治疗的核心方向，包括设计阻断抗体竞争性抑制致病抗体、通过RNA/DNA疫苗或纳米颗粒递送抗原诱导免疫耐受。CAR-T细胞疗法也在探索中，不仅用于清除B细胞（如CD19 CAR-T），还可通过工程化Treg细胞诱导局部免疫耐受。

总结

神经性自身免疫性疾病的研究已从经验性治疗迈向精准干预阶段。自身抗体的特异性有助于预测患者特征、疾病进展、肿瘤相关性及治疗反应，为临床决策提供关键信息。特异性自身抗体（如AQP4抗体）的发现不仅革新了诊断标准，还揭示了补体激活和ADCC等关键病理机制。针对B细胞、补体及细胞因子的靶向疗法展现出显著临床疗效，但T细胞介导的疾病仍缺乏有效干预手段。未来需进一步解析免疫耐受调控网络，开发联合疗法以突破治疗瓶颈。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.12.006

参考文献
Segal Y, Soltys J, Clarkson BDS, Howe CL, Irani SR, Pittock SJ. Toward curing neurological autoimmune disorders: Biomarkers, immunological mechanisms, and therapeutic targets. Neuron. 2025 Feb 5;113(3):345-379. doi: 10.1016/j.neuron.2024.12.006. Epub 2025 Jan 13. PMID: 39809275.