Nat Cell Biol | R型血管：骨重建的关键与治疗新思路
Nat Cell Biol | R型血管：骨重建的关键与治疗新思路
骨骼系统中的血管网络不仅承担着运输氧气、营养物质和代谢废物的基本功能，还通过调节骨骼周围细胞的代谢活性和分化状态，对骨骼的形成、稳态维持以及修复起着至关重要的作用【1】。研究表明，骨髓中的血管表现出明显的异质性和多样性，不同类型的血管内皮细胞（如动脉血管和窦状血管）具有特定的分子标志和功能特性。例如，在骨髓环境中，标记动脉血管的内皮细胞往往缺乏VEGFR3但高表达Sca1/Ly6A，而窦状血管的内皮细胞则通常表达高水平的Flt4（VEGFR3）【2】。然而，这些研究集中在发育中的骨骼，成人骨骼中的特化血管类型仍缺乏研究。
骨重建（Bone Remodeling）是骨骼在成年生命过程中不断发生的一个动态生理过程，涉及旧骨的分解和新骨的形成，以维持骨骼的健康和功能【3】。那么，是否存在未被发现的骨骼血管类型，这些血管的分子特性如何？是否会影响骨重建过程？是否可以通过这些血管类型开发新的治疗骨质疏松的方法？
近日，德国马克斯普朗克研究所的Ralf H. Adams团队在Nature Cell Biology上发表了题为Specialized post-arterial capillaries facilitate adult bone remodelling的文章，从多学科的角度研究了骨骼系统的血管特化及其生物学功能。
首先，为了鉴定新的血管类型，研究者利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)识别骨骼系统的新内皮细胞亚群。他们从小鼠不同发育阶段的骨（如胫骨、股骨）中分离内皮细胞，利用UMAP算法和基因表达分析不同内皮细胞亚群，发现了一种新型后动脉毛细血管，命名为“R型血管（Remodelling Endothelial Cells, rECs）”，这种血管具有特异的分子标记（如EMCN⁺、CAV1⁺）。R型血管内皮细胞在骨骼从幼年到成年发育的过程中显著增加，可能与骨骼成熟和重塑过程密切相关。
为了确定这种R型血管的位置和功能，他们通过免疫荧光染色观察R型血管与成骨细胞（如RUNX2⁺细胞）和破骨细胞的共定位，发现R型血管分布在小鼠松质骨附近，并与成骨细胞和破骨细胞密切相关。松质骨是骨骼代谢和重塑的主要区域，成骨细胞负责形成新骨，而破骨细胞负责分解旧骨。R型血管与这两类细胞密切共存，可能在骨重塑过程中起关键支持作用。为了追踪R型血管的发育起源，他们利用遗传命运追踪模型（如Flt4-CreERT2和Aplnr-CreERT2）标记骨髓窦状血管和后动脉毛细血管，发现R型血管来源于窦状血管。
图1：使用TRITC-dextran染料（黄色）标记血管灌注，发现R型毛细血管（箭头）靠近松质骨（TB，trabecular bone）。
DACH1（Dachshund family transcription factor 1）是一个重要的转录因子，参与调控多个器官的发育，包括心血管系统、骨骼系统等【5】。DACH1在R型血管中表达水平较高，因此可能是R型血管形成与功能特化的关键调控因子。他们构建DACH1过表达和敲除小鼠模型，比较R型血管的数量和骨结构的变化，发现DACH1过表达显著增加R型血管和骨量，而敲除DACH1则导致骨量减少。这表明DACH1是R型血管形成和功能所必需的，在骨骼重塑中起着关键作用。
最后，他们探讨了R型血管对抗骨质疏松治疗的反应。通过给予小鼠抗骨吸收药物（如阿仑膦酸）和促骨生成药物（如PTH1-34），观察R型血管的变化，证实这些治疗会增加R型血管的数量并改善骨密度。这说明，R型血管不仅是骨组织的一个结构组成部分，还可能是骨质疏松药物作用的关键介质。
该研究发现了与骨重建相关的新型血管（R型血管），揭示了它的分子特征、发育来源和在骨重建中的重要性。此外，研究表明R型血管对抗骨质疏松治疗具有潜在的临床意义，未来可以此为依据，开发基于血管调控的骨质疏松新疗法。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01545-1
参考文献
- Stegen, S., van Gastel, N. & Carmeliet, G. Bringing new life to damaged bone: the importance of angiogenesis in bone repair and regeneration. Bone 70, 19–27 (2015).
- Kopp, H. G., Hooper, A. T., Avecilla, S. T. & Rafii, S. Functional heterogeneity of the bone marrow vascular niche. Ann. NY Acad. Sci. 1176, 47–54 (2009).
- Wang, L., You, X., Zhang, L. et al. Mechanical regulation of bone remodeling. Bone Res 10, 16 (2022).
- Raftrey, B. et al. Dach1 extends artery networks and protects against cardiac injury. Circ. Res. 129, 702–716 (2021).