CROI热评丨卢洪洲教授：基因编辑与免疫疗法引领HIV功能性治愈前沿
CROI热评丨卢洪洲教授：基因编辑与免疫疗法引领HIV功能性治愈前沿
尽管抗逆反录病毒治疗（ART）极大改善了HIV感染者的生存质量，但终身服药的负担与病毒储藏库问题仍是HIV治疗方面所面临的重要挑战。近年来，基因编辑技术与免疫疗法的突破为HIV功能性治愈带来了新希望。在2025年反转录病毒和机会性感染大会（CROI 2025）上，两项 LBA研究引发广泛关注：一项通过CRISPR-Cas9编辑自体CCR5基因的干细胞样T细胞（Tscm），探索其在停药后控制猴免疫缺陷病毒（SIV）病毒血症的潜力；另一项则评估长效广谱中和抗体（LS-bNAbs）对早期HIV感染者停药后病毒反弹的抑制作用。
摘要号：106
单次输注CCR5-/- CD4 Tscm细胞可促进分析性治疗中断（ATI）后猴免疫缺陷病毒（SIV）的控制
研究简介
抗反转录病毒治疗（ART）可抑制HIV复制，但无法清除病毒，亟需创新的治愈策略。来自CCR5Δ32造血干细胞移植（HSCT）的CCR5-/- CD4+ T细胞虽然能够清除HIV，但存在侵袭性和毒性风险。自体CCR5基因敲除（CCR5-/-）CD4+ T细胞疗法提供了一种更安全的替代方案。前期研究发现，输注CCR5编辑的记忆T细胞后，CCR5-/-干细胞样CD4+ T细胞（CCR5-/- CD4 Tscm）的持续存在与潜藏HIV减少及分析性治疗中断（ATI）病毒血症控制相关。本研究通过SIV感染模型评估CCR5-/- CD4 Tscm能否在ATI期间控制病毒血症。
研究方法
20只非人灵长类动物（NHP）感染SIV-mac239四周后接受ART。ART 40周后，在轻度化疗后单次输注自体CCR5-/- Tscm（5M cells/kg），同时使用抗-CD20抗体消耗B细胞（n=10）。通过CRISPR-Cas9编辑实现产品中约80%细胞的CCR5双等位基因敲除，并使用细胞因子混合物诱导Tscm表型。输注16周后启动ATI，并监测病毒反弹12周。
研究结果
9只接受输注的NHP在ATI后4周表现出显著病毒控制，并于12周内维持病毒血症＜5 000 copies/mL；抗-CD20治疗对病毒学结局无影响。输注产品中富集的CD28+CD95+TCF1+CD27+CCR7+且Ki67-的Tscm细胞与ATI后4周病毒控制相关（P=0.06）。ATI后4周高病毒血症与输注前血浆IL-15和IL-17水平相关（P＜0.05），提示此类细胞因子环境可能会促进效应CD4+ T细胞的持续存在，从而诱发感染。值得注意的是，在实现12周持续病毒控制的个体中，输注后第6天可以检测到CD4+ Tscm表型富集。
研究结论
单次输注自体CCR5基因编辑的CD4+ Tscm可在ATI后12周内维持病毒控制。如果在输注该产品之前，宿主体内的效应细胞因子环境能促进病毒允许的效应CD4+ T细胞存活，那么这些细胞的功效就会受到抑制。研究表明，细胞疗法的成功取决于输注产品的干性特征及抗病毒宿主环境，后者可促进先天性和适应性免疫反应，从而控制SIV的传播。
专家点评
该研究通过NHP模型，探讨了自体CCR5敲除CD4 Tscm在ATI后控制SIV病毒血症的潜力，为HIV功能性治愈提供了新的证据。结果显示，单次输注后9只动物实现长达12周的病毒控制（＜5 000 copies/mL），且疗效与输注细胞中干性标志物（如TCF1、CCR7）的富集密切相关，提示Tscm的长期存活是疗效的关键。此外，研究揭示了宿主细胞因子环境（如IL-15、IL-17）对疗效的潜在干扰，为优化治疗时机提供了重要依据。
然而，研究存在一定的局限性。首先，样本量较小（n=10），需更大样本验证；其次，病毒控制机制尚未完全明确，例如Tscm细胞是否直接抑制病毒复制，或通过激活宿主免疫应答间接发挥作用；最后，动物模型与人体免疫环境的差异可能影响转化潜力，后续需验证该策略在HIV感染者中的安全性与有效性。
摘要号：107
RIO研究：两种长效广谱中和抗体（LS-bNAbs）在早期治疗HIV感染者中的随机安慰剂对照试验
研究简介
长效广谱中和抗体（LS-bNAbs）在停止ART后维持病毒控制的效果尚不明确。RIO研究旨在评估LS-bNAbs对比安慰剂对早期治疗HIV感染者的病毒控制频率和持久性。
研究方法
RIO研究为双盲、随机（1:1）、安慰剂对照试验，评估中断ART后的病毒控制情况。纳入年龄18～60岁、早期启动ART且达到病毒学抑制的参与者，接受最多两次静脉输注（间隔＞20周）的LS-bNAbs（3BNC117-LS和10-1074-LS，A组）或安慰剂（B组），随后进行ATI。通过HIV DNA env序列筛选对10-1074耐药者。由独立委员会确认的病毒反弹为：连续6次血浆HIV RNA＞1000 copies/mL或两次＞100 000 copies/mL。
主要终点为ATI后20周内病毒反弹的时间，次要终点包括不良事件、长期病毒抑制、bNAbs药代动力学、抗药抗体水平、预测的bNAbs耐药性和T细胞免疫。
研究结果
- 在筛选出的145例参与者中，68例入组，63例无基线10-1074耐药，5例扩增失败。
- 至20周时，25例未反弹（A组：22/34，B组：3/34）。A组反弹风险较B组降低91%（HR 0.09，95%CI：0.04～0.21，P<0.0001）。
- 至48周和72周时，A组分别有13/34例和7/34例未反弹，B组均为2/34例。
- 在ATI期间，没有证据表明血浆中存在抗药抗体或ART药物。最后一次输注bNAbs后，10-1074-LS和3BNC117-LS水平分别在48（±13）周和47（±12）周内保持在10 µg/ml以上；A组有6例参与者在末次输注48周后仍维持病毒抑制。
- 在输注bNAbs后，仍处于病毒抑制状态的参与者体内的HIV Gag特异性T细胞反应增强。
△两组参与者在ATI后20周未出现病毒反弹的情况
研究结论
与安慰剂相比，两种LS-bNAbs安全性良好，并能显著改善停止ART后的病毒控制。bNAbs输注后病毒的持续抑制与T细胞免疫的增强是一致的，这与免疫学驱动的bNAb后效应是一致的。
专家点评
RIO研究通过随机对照试验证实，两种LS-bNAbs（3BNC117-LS、10-1074-LS）可显著延缓HIV感染者停药后的病毒反弹，为无ART长期控制病毒提供了重要证据。研究发现，bNAbs组20周内反弹风险降低91%，且6例患者实现超48周的持续病毒抑制；药代动力学显示抗体浓度维持近1年，提示其具有长效优势。
研究的局限性也需要关注：首先，入组人群经过严格筛选（如早期治疗、无基线耐药），结果能否推广至更广泛人群（如晚期治疗或耐药毒株感染者）尚不明确；其次，长期病毒控制的机制（如HIV潜藏库清除或免疫重塑）仍需深入解析。尽管如此，RIO研究为bNAbs的临床应用提供了更多循证依据，未来可探索其与长效ART药物、TLR激动剂等的联合方案，以延长病毒控制时间。
▌参考文献：
[1] Ashish A. Sharma, Mojahidul Islam, Justin Harper, et al. A Single Infusion of CCR5-/- CD4 Tscm Cells Promotes Control of SIV Upon ATI. CROI 2025; Abstract 106.
[2] Sarah Fidler, Ming J. Lee, Simon Collins, et al. RIO: A Randomised Placebo-Controlled Study of 2 LS-bNAbs in People Treated in Early HIV. CROI 2025; Abstract 107.