双靶抗真菌药物——真菌感染和耐药困境的破局之策
双靶抗真菌药物——真菌感染和耐药困境的破局之策
自COVID-19疫情暴发以来，真菌感染患病率与死亡率持续攀升，已成为威胁全球公共卫生的重大问题，然而其受关注度却远低于细菌感染。双靶点抗真菌药物的研发是一重大突破，通过创新机制为真菌感染治疗开辟新方向。该类药物作为新型抗真菌制剂，不仅在体内展现出优异的杀菌效能，且其独特的双靶向真菌作用机制更显著降低了耐药风险，具备弥补传统药物缺陷的巨大潜力，为开发新一代抗真菌疗法提供了十分具有前景的策略。
图1 真菌感染与耐药问题的严峻形势与抗真菌药物研发的应对策略
亟待关注的真菌感染与耐药风险
日益严峻的真菌感染与耐药问题体现在多个方面（figure left panel）：
病毒感染引起的合并真菌感染问题日益凸显：自COVID-19疫情暴发以来，侵袭性真菌感染已成为病毒感染患者及康复期患者的重要合并症。其中，曲霉菌、毛霉菌和念珠菌感染是COVID-19感染患者中最常见的合并真菌感染。当前流感疫情严峻态势下，合并真菌感染风险也亟待系统防控。
真菌-肿瘤相互作用机制研究取得新突破：通过检测肺腺癌肿瘤组织中聚多曲霉（Aspergillus sydowii）DNA的特异性富集，发现其与患者不良预后呈显著正相关，表明肿瘤微环境真菌定植可驱动肺癌进展。通过肿瘤微环境真菌群落的分离与鉴定，研究揭示其特征性物种（如聚多曲霉）可通过代谢重编程驱动癌症进展，这为从微生物组学角度解析肿瘤发生机制提供了新方向。
气候驱动的真菌病原体变化：耳念珠菌（Candida auris）的全球扩散，以及2024年中国首次从两名不相关患者体内分离出酵母菌（Rhodosporidiobolus fluvialis），均被认为是真菌适应气候变化的结果。研究表明，酵母菌R. fluvialis 不仅能在人体恒温（37℃）条件下存活，还会通过快速突变增强毒力和耐药性。气候变化驱动的新真菌病原体出现（如耳念珠菌）和适应性进化（如R. fluvialis的毒力增强），提示了一个令人担忧的可能性——气候变化可能通过削弱哺乳动物的体温屏障效应，降低人体对真菌病原体的自然防御能力。
临床治疗和农业实践引起的真菌耐药问题日益严峻：临床真菌感染治疗中长期亚治疗剂量的抗真菌药物使用，与真菌产生高耐药性风险密切相关。另外，一些抗真菌药物在农业中的广泛使用（如唑类药物和olorofim，olorofim是一种目前处于临床试验阶段的首创抗真菌药物）与烟曲霉等病原真菌的耐药性发展密切相关。
然而，迄今为止，仅有四类主要的抗真菌药物可用于对抗真菌感染：多烯类（以两性霉素B为代表）、唑类（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）、棘白菌素类（如卡泊芬净和米卡芬净）和烯丙基胺类（如特比萘芬）。由于有效抗真菌药物的种类有限，新出现的真菌病原体往往缺乏针对性的治疗选择。与细菌感染中广泛的抗生素选择性相比，抗真菌药物库显得尤为匮乏。
抗真菌药物研发的后起之秀——双靶点药物（figure right panel）：
抗真菌药物研发的困境：真菌与人类同为真核生物，其细胞结构和代谢途径具有高度保守性，这种生物学特性导致可供选择的抗真菌药物靶点极为有限。相比之下，针对细菌感染中抗生素耐药性问题，噬菌体疗法研究已取得显著进展。然而，尽管真菌中也存在真菌病毒，但由于其感染宿主的高度特异性，以及大多病毒侵染宿主后并不引起裂解效应，这些特性限制了真菌病毒在真菌感染治疗中的应用潜力，使相关研究面临诸多挑战。
常见的抗真菌药物靶标选择：细胞壁是真菌独有的细胞结构，因其特异性成为抗真菌药物研究的重要靶点。例如，β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1是真菌细胞壁合成的关键酶，也是抗真菌药物的重要靶点。此外，真菌质膜中的非极性甾醇麦角固醇（类似于哺乳动物质膜中的胆固醇）是两性霉素B和唑类药物的主要靶点。
双靶点药物的研发：目前，大多数抗真菌药物仅针对真菌单一细胞成分，导致真菌耐药性的迅速产生。为此，一种创新的双靶点设计策略应运而生。近期，学者开发了一种新型抗真菌化合物聚(2-噁唑啉)，(Gly0.8Nap0.2)20，实现了同时靶向真菌细胞膜和DNA的功能。该化合物在抗真菌活性和选择性方面优于两性霉素B，且极难产生耐药性。相比之下，传统抗真菌药物氟康唑在类似条件下会导致耐药性增加超过6,400倍。该化合物在各种小鼠感染模型中对耐药白色念珠菌表现出良好的治疗活性，进一步表明其在人类治疗中的潜在应用价值和良好的生物安全性。
总结与展望
通过靶向真菌病原体内的多个细胞成分，双靶点抗真菌药物设计代表了一种双靶点或双机制整合至单一化合物的抗真菌药物策略，实现了高效性和选择性。该研究通过将多个靶向结构域整合到宿主防御肽（HDPs）主链中，为开发多靶点抗真菌分子开辟了新途径，同时也强调了HDPs在抗真菌研究中作为创新治疗剂的应用潜力。深入理解这些化合物的作用机制（例如：它们如何穿透真菌细胞膜，其分子结构对DNA相互作用的影响，以及分子比例在真菌靶向中的作用），将为下一代双靶点抗真菌化合物的设计提供重要理论依据。